Casi todos actúan sobre el receptor D2 de dopamina, y la excepción reciente es la combinación de xanomelina y trospio, que no lo bloquea. Ahora bien, conviene decir sin rodeos qué son «primera» y «segunda generación»: son términos de uso corriente en la literatura, pero describen sobre todo cronología y estrategia comercial, no dos grupos farmacológicamente homogéneos. Dentro de cada supuesta generación hay más variación que entre ellas.
La versión simplificada que se enseña dice que los de primera dan efectos motores y los de segunda dan efectos metabólicos, y es falsa en su segunda mitad y engañosa en la primera. Los de primera generación también producen aumento de peso y alteraciones metabólicas, y de forma marcada: la clorpromazina y la tioridazina, las de baja potencia, están entre las que más peso hacen ganar de todo el grupo. Lo que varía es el gradiente: a menor potencia D2, más sedación, más efectos anticolinérgicos y más peso; a mayor potencia D2, más efectos extrapiramidales. Ese gradiente atraviesa las dos generaciones en lugar de separarlas. La olanzapina y la clozapina, ambas de «segunda», son las de mayor carga metabólica de todo el arsenal; el haloperidol y el aripiprazol, de generaciones distintas, comparten un perfil metabólico relativamente benigno.
Lo que sí distingue a los de segunda generación es un rasgo farmacológico concreto: añaden antagonismo de 5-HT2A (o, en el aripiprazol, la brexpiprazol y la cariprazina, agonismo parcial de D2). En promedio eso reduce los síntomas extrapiramidales, no los elimina. Las diferencias de eficacia entre moléculas son en su mayoría graduales; las de efectos adversos, marcadas. Por eso la elección se decide en los efectos adversos y no en la etiqueta de generación.
Un apunte fuera de la psicosis: también se emplean, off-label, en la ansiedad. No son de primera línea, porque van después de los ISRS/IRSN, la hidroxizina y la pregabalina, pero la quetiapina de liberación prolongada tiene evidencia propia de eficacia en el trastorno de ansiedad generalizada; el freno es siempre su carga metabólica y su tolerabilidad, que en ansiedad es la peor de todas sus indicaciones estudiadas. Fuente: Huh J, et al. Prim Care Companion CNS Disord 2011;13(2).
Síntesis de la revisión de Leucht, Priller y Davis (2024), la puesta al día de referencia sobre este grupo. El punto sobre la respuesta a placebo no sale de esa revisión: lleva sus propias fuentes al pie y su desarrollo en el desplegable de abajo.
Los autores son tajantes: separar estos fármacos en «típicos» y «atípicos», o en primera y segunda generación, no es válido ni útil. Proponen describirlos por su diana y su modo de acción, es decir, con la nomenclatura basada en neurociencia (NbN). Aquí las carpetas por generación se conservan porque es como están ordenados los manuales y los exámenes, pero conviene leerlas como un accidente histórico, no como una diferencia farmacológica real.
Hasta 2024, todos los antipsicóticos comercializados eran bloqueadores de dopamina o agonistas parciales de dopamina. Esa regla acaba de romperse: la combinación de xanomelina y trospio es agonista muscarínico M1/M4 y no toca D2, y la pimavanserina (en psicosis de la enfermedad de Parkinson) es antagonista/agonista inverso de 5-HT2A sin bloqueo D2 apreciable. Son dos excepciones, no una moda, pero obligan a dejar de decir «todos». Esa es la diana común; lo demás son matices.
Reducen la psicosis en varios diagnósticos distintos, como la esquizofrenia, la manía y la depresión psicótica, y no solo en la esquizofrenia. Pero varios no quiere decir todos: en la psicosis de la demencia el balance se invierte y llevan recuadro negro por aumento de mortalidad, y en la psicosis de la enfermedad de Parkinson el bloqueo D2 empeora el cuadro motor. La generalización tiene límites y conviene enunciarlos con ella. Y su efecto va más allá de una sedación inespecífica: no se limitan a apagar al paciente. Su uso, además, desborda con mucho la psicosis: muchos son piezas centrales del mantenimiento del trastorno bipolar, varios se emplean en la depresión, como coadyuvante en la unipolar y en monoterapia en la bipolar, y algunos, en la ansiedad, aunque ahí no sean de primera línea. Llamarlos «antipsicóticos» describe solo una de sus indicaciones: otra razón para nombrarlos por su diana y su modo de acción.
La respuesta a placebo en los ensayos de antipsicóticos ha aumentado en las últimas décadas, lo que dificulta la comparación en efectividad entre generaciones. El desplazamiento está medido, y es grande: sobre 106 ensayos publicados entre 1960 y 2013, el paciente medio del brazo placebo empeoraba 3,5 puntos de BPRS en los años sesenta y mejoraba 3,2 en los dos mil, un vuelco de casi siete puntos en la misma escala, a razón de unos 2,2 puntos de PANSS ganados por década. En los expedientes de registro de la FDA entre 1991 y 2009 la consecuencia se ve directamente: la diferencia fármaco-placebo en Norteamérica cayó de −10,8 a −6,0 puntos de PANSS y la proporción de ensayos con resultado positivo bajó del 85 % al 74 %. Por eso no se puede poner en fila el tamaño del efecto de un ensayo de haloperidol de 1965 junto al de un antipsicótico de 2010 y concluir que el viejo era más potente: no compiten contra el mismo placebo.
De dónde salen las cifras. Rutherford BR, Pott E, Tandler JM, Wall MM, Roose SP, Lieberman JA. Placebo response in antipsychotic clinical trials: a meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2014;71(12):1409-21. doi:10.1001/jamapsychiatry.2014.1319 · PMID 25321611 (106 ensayos; placebo r=0,52, p=0,001). · Khin NA, Chen YF, Yang Y, Yang P, Laughren TP. Exploratory analyses of efficacy data from schizophrenia trials in support of new drug applications submitted to the US FDA. J Clin Psychiatry. 2012;73(6):856-64. doi:10.4088/JCP.11r07539 · PMID 22687813 (32 ensayos, 11 567 pacientes). · Agid O, Siu CO, Potkin SG, et al. Meta-regression analysis of placebo response in antipsychotic trials, 1970-2010. Am J Psychiatry. 2013;170(11):1335-44. doi:10.1176/appi.ajp.2013.12030315 · PMID 23896810. · Leucht S, Leucht C, Huhn M, et al. Sixty years of placebo-controlled antipsychotic drug trials in acute schizophrenia. Am J Psychiatry. 2017;174(10):927-42. doi:10.1176/appi.ajp.2017.16121358 · PMID 28541090 (167 ensayos, 28 102 pacientes). · Matsusaki A, Kaneko M, Narukawa M. Clin Drug Investig. 2018;38(8):751-61. doi:10.1007/s40261-018-0661-1 · PMID 29858840. Referencias localizadas y verificadas en PubMed.
La relación entre dosis y respuesta sigue un patrón hiperbólico, tanto en el tratamiento agudo como en la prevención de recaídas: sube deprisa al principio y luego se aplana. La dosis media máximamente eficaz en esquizofrenia ronda los 5 mg/día de equivalentes de risperidona. Subir por encima añade efectos adversos, no eficacia.
En esquizofrenia, los tamaños de efecto son mayores para la prevención de recaídas que para el tratamiento agudo. Es un punto que se suele contar al revés.
Las diferencias en efectos adversos que se pueden medir objetivamente, como el peso, son mucho menos discutibles que las diferencias de eficacia, que se miden con escalas subjetivas. A la hora de elegir, el perfil de efectos adversos es el criterio más sólido.
Los criterios son sobre todo pragmáticos: qué formulaciones existen, cómo se metaboliza, su vida media, y qué eficacia y qué efectos adversos tuvo en episodios anteriores de ese mismo paciente. Los niveles plasmáticos ayudan a detectar la falta de adherencia; muchos admiten una toma única nocturna, y los inyectables de acción prolongada son útiles cuando la adherencia falla.
No se atribuye a un efecto placebo más poderoso, sino a cómo se hacen hoy los ensayos. Las causas que se proponen son cinco. Uno, inflación de la puntuación basal: los centros comerciales cobran por recluta, y la puntuación de entrada se hincha para que el paciente cumpla el criterio y luego cae sola en la primera revisión. Dos, pacientes menos graves: la gravedad basal media ha ido bajando, y la ventaja del fármaco sobre el placebo es mayor cuanto más grave es el paciente, de modo que reclutar más leves borra la diferencia. Tres, el cambio de escenario: la mediana de centros por ensayo pasó de 2 antes de 1990 a 38 en 2005-2010, y los centros académicos cayeron del 40 % antes de 1997 al 10 % después. Cuatro, la expectativa: cuanto menor es la probabilidad de que a uno le toque placebo, más mejora todo el mundo; los brazos de fármaco de los ensayos con comparador activo, donde nadie recibe placebo, mejoraron 3,8 puntos de BPRS más que los brazos de fármaco de los ensayos controlados con placebo. Y cinco, la duración: cuanto más largo el ensayo, menor la diferencia. A esto Leucht (2017) añade el patrocinio de la industria como el otro moderador que sí resultó significativo.
Dos límites, y conviene tenerlos delante. El primero es que las dos mejores fuentes no coinciden en si el fármaco también ha perdido fuerza: Rutherford (2014) encuentra que el brazo activo bajó de 13,8 a 9,7 puntos de BPRS entre los sesenta y los dos mil, mientras que Leucht (2017), con 167 ensayos y 28 102 pacientes, concluye que la respuesta al fármaco se mantuvo estable y que lo que encogió la diferencia fue el placebo y el patrocinio. La distinción no es menor: si el brazo activo no se ha movido, lo que ha cambiado es la medición, no los fármacos. El segundo es que el aumento está bien documentado hasta mediados de los dos mil, pero no está claro que continúe: en los ensayos publicados entre 2007 y 2016 analizados con modelos mixtos de medidas repetidas no aparece correlación entre el año de publicación y la respuesta a placebo, lo que sugiere además que parte de la señal histórica dependía de cómo se imputaban los datos perdidos. «Ha aumentado en las últimas décadas» es exacto; «sigue aumentando» no está demostrado.
Leucht S, Priller J, Davis JM. Antipsychotic Drugs: A Concise Review of History, Classification, Indications, Mechanism, Efficacy, Side Effects, Dosing, and Clinical Application. Am J Psychiatry. 2024;181(10):865-78. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20240738 · PMID 39350614. Síntesis redactada a partir del resumen publicado, de acceso libre. Las figuras del artículo no se reproducen aquí.
Cuando alguien dice «la dosis de risperidona» puede estar diciendo cinco cosas que no coinciden. Aquí están las cinco, una al lado de otra y todas en mg/día: la mínima que se separó del placebo, la que da medio efecto (ED50), la media de mantenimiento que asume la OMS (DDD), la óptima (ED95, a partir de la cual subir ya no añade eficacia), el techo que permite la ficha técnica y lo que recomienda el consenso internacional de expertos. Las dos últimas columnas son las que se usan en la consulta; la de la ED95 es la que dice la evidencia. Compararlas es el ejercicio.
| Fármaco | Mínima eficaz | ED50 medio efecto |
DDD (OMS) media de mant. |
ED95 óptima |
Ficha técnica diana · máximo |
Consenso de expertos diana · máximo |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Con curva dosis-respuesta publicada · mg/día | ||||||
| Amisulprida a | — | 264,26 | 400 | 536,94 | 400–800 · máx. 1200 | 400–800 · máx. 1000 1 |
| Aripiprazol f | 10 | 4,77 | 15 | 11,50 | 10–15 · máx. 30 | 10–30 · máx. 30 2 |
| Asenapina | 10 | 2,82 | 20 | 14,97 | 10 · máx. 20 | 10–20 · máx. 20 2 |
| Brexpiprazol | 2 | 0,73 | — | 3,36 | 2–4 · máx. 4 | 2–4 · máx. 4 2 |
| Cariprazina | 1,5 | 1,65 | — | 7,63 | 1,5–6 · máx. 6 | 3–6 · máx. 6 2 |
| Haloperidol b | 4 | 2,96 | 8 | 6,33 | EMA 2–10 · máx. 20 | 4,5–10 · máx. 17,5 2 |
| Iloperidona | 8 | 5,75 | — | 20,13 | 12–24 · máx. 24 | 12–24 · máx. 24 2 |
| Lurasidona | 40 | 43,88 | 60 | 147,03 | 40–160 · máx. 160 | 40–120 · máx. 160 2 |
| Olanzapina c | 7,5 | 5,99 | 10 | 15,17 | 10–20 · máx. 20 | 10–20 · máx. 30 2 |
| Paliperidona | 3 | 3,86 | 6 | 13,35 | 3–12 · máx. 12 | 6–12 · máx. 12 2 |
| Quetiapina | 150 | 207,41 | 400 | 482,08 | LI 150–750 · máx. 750; LP 400–800 · máx. 800 | 300–750 · máx. 800 2 |
| Risperidona | 2 | 2,82 | 5 | 6,26 | 4–8 · máx. 16 | 3–6 · máx. 8 2 |
| Sertindol | 12 | 10,33 | 16 | 22,53 | 10–20 · máx. 24 | 12–20 · máx. 24 2 |
| Ziprasidona | 40 | 68,47 | 80 | 186,39 | 40–160 · máx. 160 | 80–160 · máx. 160 2 |
| Sin curva dosis-respuesta publicada · el consenso es lo único que hay | ||||||
| Clozapina d | 300 | — | 300 | — | — | 200–500 · máx. 800 1 |
| Clorpromazina | — | — | 300 | — | — | 300–600 · máx. 800 1 |
| Flufenazina | — | — | 10 | — | — | 5–15 · máx. 20 1 |
| Perfenazina | — | — | 30 | — | — | 12–24 · máx. 42 1 |
| Trifluoperazina | — | — | 20 | — | — | 10–20 · máx. 35 1 |
| Tioridazina | — | — | 300 | — | — | 200–500 · máx. 800 1 |
| Pipotiazina g | — | — | 10 | — | — | depot: 50–120 mg/iny. c/28 d 1 |
| Lumateperona e | — | — | — | — | — | 42 · máx. 42 2 |
| Xanomelina/trospio e | — | — | — | — | — | — |
Cómo leerla. Las cuatro columnas no son cuatro medidas de lo mismo. La mínima eficaz es la dosis más baja que superó al placebo en al menos un ensayo de dosis fija: dice dónde empieza a notarse el fármaco, no dónde conviene quedarse. La ED50 y la ED95 salen del mismo modelo de curva: la primera marca el punto medio y la segunda, la meseta. La DDD es una unidad técnica de la OMS para medir consumo de fármacos, la dosis media de mantenimiento que se le supone a un adulto de 70 kg, y no una recomendación clínica.
El detalle que importa. Compara la columna ED95 con la de ficha técnica. La risperidona se autoriza hasta 16 mg/día y su ED95 es 6,26. El aripiprazol, hasta 30, con una ED95 de 11,50. El haloperidol tiene un máximo de 20 mg/día en la EMA, y de 100 en la FDA, frente a una ED95 de 6,33. La ficha técnica permite llegar a dosis en las que, de media, el fármaco no funciona mejor: solo peor tolerado.
Y una advertencia de los propios autores. Estas cifras son estimaciones de un modelo, con intervalos de confianza amplios y basadas en unos pocos ensayos por fármaco (del haloperidol, un único estudio de búsqueda de dosis; de la risperidona, tres). Varias curvas no habían llegado a la meseta cuando se acabaron las dosis estudiadas, así que su ED95 es el borde de lo probado, no un techo biológico. No son una calculadora de conversión ni sustituyen al juicio clínico en un paciente concreto.
Cuando el modelo y los expertos no se ponen de acuerdo. Los autores del consenso hicieron justo esta comparación: enfrentaron su dosis diana máxima con la ED95 del metaanálisis, fármaco por fármaco (ICSAD-2, tabla 5). La discrepancia media fue del 24,5 %: en 8 de 14 fármacos orales la ED95 queda por debajo del techo del consenso y en 6 de 14, por encima, o sea que los expertos suelen apuntar más alto que la evidencia. El desacuerdo más grande, con diferencia, es el del aripiprazol: los expertos recomiendan llegar a 30 mg/día y la ED95 está en 11,50, un 61,7 % por debajo. Los que mejor concuerdan son la risperidona (4,30 %), la paliperidona (11,3 %) y el sertindol (12,7 %).
Hay una quinta manera de definir «la dosis» que no cabe en esta tabla porque no se publica en mg/día: la dosis media clásica, es decir, la media ponderada de las dosis que los investigadores acabaron prescribiendo en los ensayos de dosis flexible. Se publica como equivalencia a 1 mg/día de olanzapina: amisulprida 38,33 · aripiprazol 1,41 · clorpromazina 38,88 · clozapina 30,62 · haloperidol 0,74 · quetiapina 32,27 · risperidona 0,38 · ziprasidona 7,92 (Leucht 2015).
Fuentes de la tabla.
Columna «mínima eficaz»: Leucht S, Samara M, Heres S, Patel MX, Woods SW, Davis JM. Dose Equivalents for Second-Generation Antipsychotics: The Minimum Effective Dose Method. Schizophr Bull. 2014;40(2):314-26. doi:10.1093/schbul/sbu001 (tabla 2). El brexpiprazol y la cariprazina proceden de la columna equivalente de Leucht 2020.
Columnas «ED50», «ED95» y «ficha técnica»: Leucht S, Crippa A, Siafis S, Patel MX, Orsini N, Davis JM. Dose-Response Meta-Analysis of Antipsychotic Drugs for Acute Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2020;177(4):342-53. doi:10.1176/appi.ajp.2019.19010034 (tabla 1). Metaanálisis de dosis-respuesta de 68 estudios controlados con placebo, sobre 20 antipsicóticos de segunda generación y el haloperidol.
Columna «DDD»: Leucht S, Samara M, Heres S, Davis JM. Dose Equivalents for Antipsychotic Drugs: The DDD Method. Schizophr Bull. 2016;42(supl. 1):S90-4. doi:10.1093/schbul/sbv167 (tabla 1, formulación oral). Las DDD las asigna el Centro Colaborador de la OMS para Metodología Estadística de Medicamentos.
Columna «consenso de expertos»: 1 Gardner DM, Murphy AL, O’Donnell H, Centorrino F, Baldessarini RJ. International Consensus Study of Antipsychotic Dosing (ICSAD-1). Am J Psychiatry. 2010;167(6):686-93 (tablas 1 y 3); 2 McAdam MKT, Baldessarini RJ, Murphy AL, Gardner DM. Second International Consensus Study of Antipsychotic Dosing (ICSAD-2). J Psychopharmacol. 2023;37(10):982-91. doi:10.1177/02698811231205688 (tabla 1). Donde los dos difieren manda el de 2023, que es la actualización. La comparación entre la ED95 y el techo del consenso procede de la tabla 5 de ese mismo artículo.
Nota final (dosis media clásica): Leucht S, Samara M, Heres S, Patel MX, Furukawa T, Cipriani A, Geddes J, Davis JM. Dose Equivalents for Second-Generation Antipsychotic Drugs: The Classical Mean Dose Method. Schizophr Bull. 2015;41(6):1397-402. doi:10.1093/schbul/sbv037 (tabla 1, medias ponderadas).
Tres dosis distintas, en mg/día, que suelen confundirse. La mínima eficaz es la dosis más baja que superó al placebo en al menos un ensayo: es un suelo, no una dosis de inicio recomendada. La ED50 produce la mitad del efecto máximo. La ED95 produce el 95 % del efecto máximo: es la lectura más útil, porque por encima de ella, de media, no se gana más eficacia, solo más efectos adversos. La última columna es la dosis máxima autorizada en ficha técnica, para que se vea el desfase.
| Fármaco | Mínima eficaz | ED50 | ED95 | Máx. autorizada |
|---|---|---|---|---|
| 1.ª generación | ||||
| ▼ Haloperidol | 4 | 2,96 | 6,33 | 20 |
| ▬ Clorpromazina† | — | ≈150 | 400–450 | 1000 |
| ▬ Trifluoperazina† | — | — | 10–15 | — |
| ▬ Flufenazina† | — | — | <6,9 | — |
| 2.ª generación | ||||
| ▼ Amisulprida | no estimable | 264 | 537 | 1200 |
| ▼ Aripiprazol | 10 | 4,77 | 11,5 | 30 |
| ▬ Asenapina | 10 | 2,82 | 15 | 20 |
| ▬ Brexpiprazol | 2 | 0,73 | 3,36 | 4 |
| ▬ Cariprazina | 1,5 | 1,65 | 7,63 | 6 |
| ▲ Clozapina * | 300 (dudosa) | — | >400† | 900 |
| ▲ Lurasidona | 40 | 43,9 | 147 | 160 |
| ▲ Olanzapina | 7,5 | 5,99 | 15,2 | 20 |
| ▲ Paliperidona | 3 | 3,86 | 13,4 | 12 |
| ▬ Quetiapina | 150 | 207 | 482 | 750 IR · 800 XR |
| ▼ Risperidona | 2 | 2,82 | 6,26 | 16 |
| ▲ Ziprasidona | 40 | 68,5 | 186 | 160 |
Forma de la curva: ▼ en campana: por encima de cierta dosis la eficacia medida BAJA, probablemente porque los efectos extrapiramidales imitan síntomas negativos y aumentan los abandonos · ▬ meseta: se estabiliza · ▲ seguía subiendo: podrían ser útiles dosis mayores a las probadas, aún sin estudiar.
Cómo leer esta tabla. Los datos proceden de pacientes con esquizofrenia crónica en fase aguda: no son aplicables al primer episodio ni a los ancianos (ambos necesitan menos dosis) ni a la enfermedad resistente. El análisis mide solo eficacia y no tiene en cuenta los efectos adversos; los propios autores insisten en usar la dosis más baja posible. Cautelas concretas: el haloperidol se apoya en un único estudio de búsqueda de dosis; en la lurasidona la heterogeneidad fue alta (I² 61 %) y, al excluir los ensayos fallidos, la ED95 baja de 147 a 109 mg/día; la amisulprida procede de un solo estudio con comparador a dosis baja en vez de placebo (para síntomas predominantemente negativos la ED95 es mucho menor, unos 72 mg/día).
† Métodos distintos, cifras no intercambiables. Las filas marcadas con † proceden de Davis y Chen (2004), que trazaron las curvas a mano a partir de los pocos estudios de dosis fija disponibles; son aproximaciones y su columna corresponde al rango casi máximo eficaz (ED85-ED95), no a una ED95 puntual. El resto de la tabla procede de Leucht 2020, que ajustó las curvas con splines. Conviene no comparar decimales entre unas filas y otras. Para el haloperidol, que aparece en ambos, las estimaciones son compatibles: 3,5-10 mg/día (Davis y Chen) frente a una ED95 de 6,33 (Leucht).
Huecos declarados. Siguen sin datos de dosis-respuesta la tioridazina, la perfenazina y la pipotiazina. La lumateperona aparece en la tabla del consenso ICSAD-2 (42 mg, dosis única). La xanomelina/trospio tampoco tiene ED50 ni ED95, porque no se ha hecho un estudio de búsqueda de dosis: los ensayos EMERGENT usaron una pauta flexible fija, de 50/20 a 125/30 mg dos veces al día, que es la que recoge su ficha. De la clorpromazina conviene recordar el dato original que sostiene su fila: por debajo de 300 mg/día no superó al placebo en los estudios controlados, entre 300 y 400 los resultados fueron equívocos y a partir de 500 mg/día fue sistemáticamente superior.
Fuentes: 2.ª generación y haloperidol (ED50, ED95, máximas autorizadas): Leucht S, Crippa A, Siafis S, Patel MX, Orsini N, Davis JM. Am J Psychiatry 2020;177:342-353 (doi:10.1176/appi.ajp.2019.19010034). Dosis mínima eficaz: Leucht S, Samara M, Heres S, Patel MX, Woods SW, Davis JM. Schizophr Bull 2014;40:314-326 (doi:10.1093/schbul/sbu001). 1.ª generación y clozapina (†): Davis JM, Chen N. J Clin Psychopharmacol 2004;24:192-208 (doi:10.1097/01.jcp.0000117422.05703.ae). Niveles de clozapina: Siskind D, Sharma M, Pawar M, et al. Acta Psychiatr Scand 2021;144(5):422-432 (doi:10.1111/acps.13361); Northwood K, Pearson E, Wagner E, Warren N, Siskind D. Br J Psychiatry 2023 (metaanálisis de datos individuales y curva ROC); rango de referencia: Hiemke C, et al. Pharmacopsychiatry 2018;51:9-62 (consenso AGNP). Cociente clozapina/norclozapina: Schoretsanitis G, et al. Expert Rev Clin Pharmacol 2019;12(7); Couchman L, Morgan PE, Spencer EP, Flanagan RJ. Ther Drug Monit 2010 (doi:10.1097/FTD.0b013e3181dad1fb). Los otros dos métodos de la serie de Leucht responden a otra pregunta, la equivalencia entre fármacos y no el rango de dosis: Schizophr Bull 2015;41:1397-1402 (dosis media clásica) y Schizophr Bull 2016;42(supl. 1):S90-S94 (método DDD).
Cada curva sube deprisa, dobla y se aplana. Lo que enseña la fila de dibujos no es cuál es mejor (eso es otra pregunta y está en efectividad comparada). Enseña dónde deja de subir cada uno, y lo lejos que queda de ahí el techo que autoriza la ficha técnica.
Esta no es la figura del artículo, y conviene saberlo antes de mirarla. Leucht 2020 ajusta a los datos de los ensayos unos splines cúbicos restringidos y publica cada curva con su banda de credibilidad. Los nudos, los coeficientes y la covarianza de aquel ajuste no están en el suplemento, así que no hay manera de reconstruirlo. Lo que se dibuja aquí es una curva propia: una sigmoide de Hill forzada a pasar por las dos únicas cifras que el artículo publica en su tabla, la ED50 y la ED95. Se parece a la figura publicada; no es la figura publicada.
Dónde baja. En los paneles en que la figura del artículo muestra descenso (la risperidona, el haloperidol, el aripiprazol, la amisulprida) aquí la curva baja también. Pero la caída está publicada y su profundidad no: la de este dibujo está calibrada a ojo sobre la figura (donde el haloperidol pierde en torno a un 18 % de su pico) y por eso el tramo posterior a la ED95 va punteado en todos ellos.
Las líneas discontinuas no son la banda de credibilidad. Son el margen de este dibujo: valen cero en la ED50 y en la ED95 (los dos únicos puntos por los que el trazo está obligado a pasar) y se abren al alejarse de ellos, sobre todo a la derecha, donde ya no queda ninguna cifra publicada que lo sujete. Enseñan dónde este dibujo sabe lo que dice y dónde solo interpola.
Y el eje vertical es de cada fármaco consigo mismo: «100 %» es el máximo de su propia curva, no el de la red. Dos curvas idénticas no significan dos fármacos igual de eficaces.
Leucht 2020 · Leucht S, Crippa A, Siafis S, Patel MX, Orsini N, Davis JM. Dose-response meta-analysis of antipsychotic drugs for acute schizophrenia. Am J Psychiatry. 2020;177(4):342-353. doi:10.1176/appi.ajp.2019.19010034. Las ED50, ED95, la forma de la curva y los rangos de la ficha técnica salen de la tabla maestra del sitio; la curva dibujada es una reconstrucción declarada, no una copia de la figura original.
Cuando faltan ensayos de dosis fija, que es casi siempre, la alternativa es preguntar a quienes prescriben. Esto es lo que respondieron 72 expertos de 24 países en un Delphi de dos rondas, para un varón adulto con esquizofrenia de más de dos años de evolución, no resistente. Todas las cifras en mg/día. Las dos últimas columnas permiten convertir entre fármacos: la dosis equivalente a 20 mg de olanzapina y, como referencia histórica, a cuántos miligramos de clorpromazina equivale 1 mg de cada uno.
| Fármaco | Inicio | Rango objetivo | Máximo | ≡ olanzapina 20 mg tal como lo publica ICSAD-2 |
≡ olanzapina 10 mg la mitad · ver aviso |
1 mg ≈ mg de CPZ |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Haloperidol | 2 | 4,5-10 | 17,5 | 10 | 5 | 60 |
| Aripiprazol | 10 | 10-30 | 30 | 30 | 15 | 20 |
| Asenapina | 5 | 10-20 | 20 | 20 | 10 | 30 |
| Brexpiprazol | 1 | 2-4 | 4 | 4 | 2 | 150 |
| Cariprazina | 1,5 | 3-6 | 6 | 6 | 3 | 100 |
| Lumateperona | 42 | 42 | 42 | 42 | 21 | 14,3 |
| Lurasidona | 40 | 40-120 | 160 | 120 | 60 | 5 |
| Olanzapina | 5 | 10-20 | 30 | 20 (referencia) | 10 (referencia) | 30 |
| Paliperidona | 3 | 6-12 | 12 | 12 | 6 | 50 |
| Quetiapina | 100 | 300-750 | 800 | 750 | 375 | 0,80 |
| Risperidona | 2 | 3-6 | 8 | 6 | 3 | 100 |
| Ziprasidona | 40 | 80-160 | 160 | 160 | 80 | 3,75 |
Límites de este método. Es opinión de expertos, no evidencia experimental: los propios autores lo presentan como alternativa útil ante la escasez de ensayos de dosis fija, no como sustituto. Los casos clínicos planteados describían a varones adultos; el consenso anterior sugería reducir las dosis alrededor de un 10 % en mujeres. No son aplicables al primer episodio, a los ancianos, a la insuficiencia hepática o renal, ni a indicaciones distintas de la esquizofrenia. Y la equivalencia no es lineal: una proporción fija entre dos fármacos no se mantiene igual en todo el rango de dosis, así que los cambios de un fármaco a otro piden prudencia. Un apunte de honestidad de los propios autores: el acuerdo fue alto para los inyectables de acción prolongada, intermedio para los orales y malo para los inyectables de acción corta (coeficiente de variación medio del 78 %), hasta el punto de calificar de poco fiables las estimaciones de la triflupromazina.
Fuente: McAdam MKT, Baldessarini RJ, Murphy AL, Gardner DM. Second International Consensus Study of Antipsychotic Dosing (ICSAD-2). J Psychopharmacol 2023;37(10):982-991 (doi:10.1177/02698811231205688). Actualiza el consenso previo: Gardner DM, Murphy AL, O’Donnell H, Centorrino F, Baldessarini RJ. Am J Psychiatry 2010;167:686-693. Comparación con la ED95: Leucht S, et al. Am J Psychiatry 2020;177:342-353.
Todo lo anterior trata de la fase aguda. Esta es la otra mitad de la pregunta, y la que más plantean los pacientes: una vez estable, ¿sigo o lo dejo? La revisión Cochrane que la responde reúne 75 ensayos y 9145 participantes publicados entre 1959 y 2017, comparando mantener el antipsicótico frente a retirarlo (placebo).
| Desenlace | Con fármaco | Con placebo | RR o DME (IC 95 %) | NNT / NNH | Certeza |
|---|---|---|---|---|---|
| Lo que se gana | |||||
| Recaída (7-12 meses) | 24 % | 61 % | 0,38 (0,32-0,45) | NNT 3 (2-3) | Alta |
| Hospitalización | 7 % | 18 % | 0,43 (0,32-0,57) | NNT 8 (6-14) | Alta |
| Abandono por cualquier causa | 36 % | 62 % | 0,56 (0,48-0,65) | NNT 4 (3-5) | Alta |
| Abandono por ineficacia | 18 % | 46 % | 0,37 (0,31-0,44) | NNT 3 (3-4) | Alta |
| Funcionamiento social | — | — | DME −0,43 (−0,53 a −0,34) | a favor del fármaco | Moderada |
| Calidad de vida | — | — | DME −0,32 (−0,57 a −0,07) | a favor del fármaco | Baja |
| Muerte por suicidio | 0,04 % | 0,1 % | 0,60 (0,12-2,97) | sin diferencia demostrable | Baja |
| Estar empleado | 39 % | 34 % | 1,08 (0,82-1,41) | sin diferencia demostrable | Baja |
| Lo que cuesta | |||||
| Algún trastorno del movimiento | 14 % | 8 % | 1,52 (1,25-1,85) | NNH 20 (14-50) | |
| Aumento de peso | 9 % | 6 % | 1,69 (1,21-2,35) | NNH 25 (20-50) | |
| Sedación | 8 % | 5 % | 1,52 (1,24-1,86) | NNH 50 (IC no significativo) | |
Qué es exactamente ese 61 %. Estos 75 ensayos no comparan tratar frente a no tratar nunca: son diseños de retirada. Los criterios de inclusión de la propia revisión lo dicen, porque se incluyó a personas que se habían estabilizado con antipsicóticos, así que se parte de gente seleccionada por haber respondido y a la mitad se le sustituye el fármaco por placebo. La pregunta que contesta la tabla, por tanto, es qué le pasa a quien ya está estable si se le quita, que es la pregunta clínica de verdad y no la misma que «habría recaído igual sin haberlo empezado nunca».
¿Y cuánto de ese 61 % es rebote de la retirada y no curso de la enfermedad? Es la objeción clásica, y tiene una base real: si el bloqueo D2 mantenido deja los receptores hipersensibles, quitarlo de golpe puede provocar una psicosis por rebote, la llamada psicosis por supersensibilidad, que no es lo mismo que recaer. Los propios revisores fueron a mirarlo, y no lo encontraron. Separando los ensayos en los que el fármaco se retiró de golpe y aquellos en los que se bajó despacio, el placebo recayó en el 62 % frente al 56 %: una diferencia que no alcanza significación (p = 0,12), y una meta-regresión con la duración del descenso como variable continua tampoco encontró nada.
Lo que eso permite decir, y lo que no. No permite descartar el rebote: los propios autores avisan de que el análisis por subgrupos es un método tosco y observacional, de que no sirve para desmentir la teoría, y de que el rebote podría explicar parte de por qué el efecto se encoge en los ensayos más largos. De hecho cierran recomendando con énfasis bajar despacio siempre que haya que retirar. Pero sí permite decir que el rebote no da cuenta de la mayor parte de ese 61 %: si lo hiciera, el brazo de placebo de los ensayos con descenso lento tendría que haber recaído mucho menos, y recayó casi igual. Aquí hay un desacuerdo abierto entre dos fuentes de esta misma página.Horowitz y sus colaboradores apoyan la retirada muy lenta citando un metaanálisis de 1997 según el cual bajar a lo largo de 3 a 9 meses reducía a la mitad la recaída frente a parar de golpe. Esta revisión Cochrane llama a ese trabajo «ya superado» y no reproduce el hallazgo con veintitrés años más de ensayos. Quien quiera defender la retirada lenta tiene el argumento farmacológico de la curva hiperbólica, que está más abajo, pero no puede apoyarse en que los ensayos ya lo hayan demostrado.
Dónde termina lo que sabemos. La evidencia llega hasta unos dos años de seguimiento; más allá, no está establecido. Los propios autores piden estudios que aclaren la morbilidad y la mortalidad a largo plazo, que es justo el dato que falta para responder a quien lleva una década tomándolo. Otras cautelas: en muchos estudios la aleatorización, la ocultación y el cegamiento estaban mal descritos, aunque restringir el análisis a los ensayos de bajo riesgo de sesgo dio resultados parecidos. Y los desenlaces que más importan a la vida diaria, como el empleo y el suicidio, quedaron con datos insuficientes para detectar diferencias, no con diferencias descartadas: son cosas distintas.
Fuente: Ceraso A, Lin JJ, Schneider-Thoma J, Siafis S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Davis JM, Leucht S. Maintenance treatment with antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2020, n.º 8, art. CD008016 (doi:10.1002/14651858.CD008016.pub3). Actualiza la versión de 2012 de la misma revisión. DME = diferencia de medias estandarizada. La certeza se expresa según GRADE.
La tabla de arriba termina donde empieza la pregunta que hace el paciente: llevo seis años con esto, ¿hasta cuándo. Es la pregunta que ha movido cincuenta años de investigación, tres revisiones Cochrane y dos ensayos que se citan en direcciones contrarias. Esto es lo que se ha medido.
| Estrategia | Recaída | Lo que se buscaba y no apareció |
|---|---|---|
| Terapia intermitente tomar solo cuando reaparecen síntomas · 17 ECA, 2252 personas |
RR 2,46 (1,70-3,54) frente a tratamiento continuo · certeza moderada |
Discinesia tardía RR 1,15 (0,58-2,30). Sin diferencia. |
| Reducción de dosis bajar y quedarse ahí · 25 ECA (22 con datos), 2635 personas |
RR 2,16 (1,52-3,06) frente a mantener la dosis · certeza baja |
Al menos un efecto adverso RR 1,03 (0,94-1,12). Sin diferencia. |
| Retirada gradual guiada bajar despacio y suspender si se puede · 2 ECA, 131 y 253 personas |
43 % frente a 21 % 41 % frente a 22 % los dos ensayos, abajo |
Funcionamiento y efectos adversos Sin diferencia en ninguno de los dos. |
Cómo leer la columna de certeza. Es GRADE, y aquí importa más de lo habitual. El riesgo de recaída al reducir la dosis es de certeza baja, con heterogeneidad alta (I² del 70 %): los estudios no coinciden entre sí. En cambio, que reducir la dosis no mejore el funcionamiento (DME 0,03; IC −0,10 a 0,17) es de certeza alta. Lo mejor establecido de esa revisión es lo negativo, no lo alarmante.
Aquí está el desacuerdo real del campo, y la página no lo va a resolver: lo va a poner encima de la mesa.
131 pacientes con un primer episodio (media de 26 años) que llevaban seis meses sin síntomas positivos, aleatorizados a mantener o a bajar la dosis de forma muy gradual y suspender si era posible.
A los 18 meses: riesgo sin beneficio. Recayó el 43 % frente al 21 % (p = 0,011), el doble, y no hubo ninguna ventaja en funcionamiento social, laboral ni calidad de vida. Solo alrededor del 20 % pudo suspender del todo y seguir bien; otro 30 % tuvo que reanudar por síntomas, y en el resto la retirada no fue viable siquiera.
A los 7 años, lo contrario. Tras el ensayo cada uno siguió con su equipo clínico. Al reevaluar a 103 de los 128 (el 80,5 %), el grupo que había reducido tenía más del doble de recuperación: 40,4 % frente a 17,6 % (OR 3,49; p = 0,01). La diferencia venía de la remisión funcional, no de la sintomática: los dos grupos estaban igual de bien de síntomas, pero unos vivían mejor.
Tres cautelas que los propios autores ponen, y que hay que dar con el dato. Los evaluadores no estaban ciegos. Lo escriben ellos mismos, y añaden que no se puede descartar que eso empujara el resultado a favor de la reducción, aunque no les parece que baste para explicar una diferencia de ese tamaño; la objeción es suya y la réplica también, y por eso van juntas. El resultado vale solo para primeros episodios con seis meses de remisión sostenida, que no es la mayoría de quien tiene delante un residente. Y los que aceptaron entrar funcionaban mejor y se enganchaban mejor al tratamiento que los que no: la muestra ya venía seleccionada hacia el mejor pronóstico.
Y una observación suya que explica las dos mitades del ensayo. A partir de los tres años de seguimiento las tasas de recaída de los dos grupos dejan de separarse, y a los siete años son iguales. Los autores lo dicen como hipótesis, no como conclusión: quizá mantener la dosis aplaza las recaídas en vez de evitarlas. Es exactamente lo que hay que poner sobre la mesa antes de leer el dato de recuperación, y es de las pocas frases de este campo que reconcilia los resultados de corto y de largo plazo.
Diseñado explícitamente para comprobar la hipótesis de Wunderink, porque los autores esperaban mejor funcionamiento social a cambio de más recaídas a corto plazo, en 19 centros del NHS. 253 personas con psicosis no afectiva recurrente: media de 46 años, mediana de tres ingresos previos (RIC 1-5), y el 69 % con más de diez años de contacto con salud mental. El 69 % tenía diagnóstico de esquizofrenia. Dosis de partida, mediana de 300 mg en equivalentes de clorpromazina.
La retirada fue lenta de verdad, y conviene decirlo porque es la crítica que se le hace a los ensayos antiguos: la dosis se bajó por escalones cada dos meses, con un plan individual para cada paciente, y la mayoría de los esquemas apuntaban a suspender del todo entre los 12 y los 18 meses, y más despacio si la dosis de partida era alta. Nadie paró de golpe.
El desenlace principal no se movió. Funcionamiento social: 0,19 (IC −1,94 a 2,33; p = 0,86). Nada. Y tampoco se movieron los síntomas, la calidad de vida, el peso, el empleo ni las escalas de efectos adversos, que es lo que la reducción venía a mejorar.
Y sí se movió el daño. Recaída grave, la que obliga a ingresar, en el 25,4 % frente al 13,4 % a los 24 meses. El análisis principal es de supervivencia: HR 2,2 (1,2-4,0), p = 0,007; el modelo logístico, que los autores declaran como apoyo, da OR 2,20 (1,15-4,22). Contando cualquier recaída, grave o no, fue el 41 % frente al 22 % (OR 2,48; 1,43-4,30).
Y lo que casi nadie cita. Hubo ocho muertes en el grupo de reducción y cuatro en el de mantenimiento. En el de reducción: cinco por causas naturales, una sobredosis accidental, una atribuida a los efectos del antipsicótico y una de causa desconocida sin circunstancias sospechosas. En el de mantenimiento: dos naturales, una sobredosis accidental y un suicidio. Doce muertes no dicen nada sobre mortalidad.El ensayo no se diseñó para medirla y con esos números no hay forma de distinguir señal de azar; el único suicidio, además, ocurrió en el brazo que mantuvo el tratamiento. Se recogen aquí porque un apartado que discute mortalidad a veinte años con cohortes no puede callar lo que el único ensayo aleatorizado que existe apuntó en su tabla de efectos adversos graves, ni siquiera cuando lo que apuntó no permite concluir nada.
De 4157 personas cribadas se aleatorizaron 253.El 6 %. Un ensayo así no describe a la población general con psicosis: describe a quien estaba lo bastante estable, lo bastante dispuesto y lo bastante acompañado como para intentar una retirada dentro de un ensayo. Si en ese grupo escogido no apareció el beneficio, cuesta esperarlo fuera. Nota de honradez de los autores, que merece leerse: los evaluadores estaban cegados, pero en 13 de las 190 entrevistas de los 24 meses adivinaron o supieron sin querer a qué grupo pertenecía el paciente, y lo publican.
No estudiaron a la misma gente. Wunderink miró primeros episodios de 26 años con seis meses sin síntomas; el RADAR, psicosis recurrente de 46 años con tres ingresos de mediana. Leídos así no se contradicen: dicen que la ventana en que reducir puede compensar es estrecha y está al principio, y que fuera de ella la maniobra cuesta ingresos sin devolver nada medible.
Lo incómodo es que el sitio donde podría tener sentido intentarlo no es el sitio donde más se intenta. La retirada se plantea sobre todo en quien lleva años y está harto de los efectos adversos, que es justo la población del RADAR, y se plantea poco en el primer episodio en remisión, que es la única población en la que alguien ha enseñado una ventaja a largo plazo. Y esa ventaja está sin replicar y sin cegar.
Qué haría falta para cerrarlo.Repetir el diseño de Wunderink en primeros episodios en remisión, con evaluadores ciegos y siete años de seguimiento. Nadie lo ha hecho. Hasta entonces, la pregunta de si retirar en el primer episodio mejora la recuperación a largo plazo sigue abierta, y quien diga lo contrario, en cualquiera de los dos sentidos, está yendo más allá de lo que hay.
Los ensayos llegan a dos años. Para lo que pasa después solo hay cohortes nacionales, que no son aleatorizadas y por tanto responden a una pregunta parecida pero distinta.
| Cuándo se suspendió | HR ajustada (IC 95 %) |
|---|---|
| Nunca: tratamiento continuo | 1,00 (referencia) |
| Al alta del primer ingreso | 1,63 (1,52-1,75) |
| Antes del primer año | 1,88 (1,57-2,24) |
| Entre 1 y 2 años | 2,12 (1,43-3,14) |
| Entre 2 y 5 años | 3,26 (2,07-5,13) |
| Después de 5 años | 7,28 (2,78-19,05) |
La mortalidad, y el detalle de diseño que decide cuánto pesa. En la cohorte finlandesa completa, con 62 250 personas y una mediana de 14 años de seguimiento, la mortalidad acumulada a 20 años fue del 46,2 % sin antipsicótico, 25,7 % con alguno y 15,6 % con clozapina. Frente al no uso, el uso se asoció a menos mortalidad total (HR 0,48; 0,46-0,51), cardiovascular (0,62; 0,57-0,67) y por suicidio (0,52; 0,43-0,62).
Ahora el detalle, que Andrade no separa y cambia la lectura. Esas cifras de mortalidad se calcularon comparando personas distintas, y ahí vive la confusión por indicación: quien no toma nada durante veinte años suele ser también quien está más grave, más solo y peor atendido, y eso mata por sí mismo. La comparación limpia del mismo estudio es otra: la morbilidad física se analizó dentro de cada persona, comparando sus propios periodos con y sin fármaco, y dio HR 1,00 (0,98-1,03) para hospitalización somática y 1,00 (0,92-1,07) para la cardiovascular. Ese es el dato sólido, y lo que dice es más modesto y más útil que el titular: el tratamiento prolongado no se asoció a más ingresos por enfermedad física. Las cifras de mortalidad apuntan en la misma dirección, pero con un diseño que no permite descartar que buena parte de la diferencia sea de quién es cada paciente y no de qué toma.
Dónde termina lo que sabemos. Ningún ensayo aleatorizado ha seguido una retirada más de dos años con evaluadores ciegos. La única señal de beneficio funcional a largo plazo, la de Wunderink a siete años, es de un estudio sin cegar, sin replicar y en una población seleccionada. Las cohortes llegan a veinte años pero no aleatorizan. Y sobre cómo se retira, si se decide retirar, el apartado siguiente cuenta lo único que hay: un razonamiento farmacológico, sin ensayo que lo respalde todavía.
No hay ensayos que comparen ritmos de retirada. Lo que hay es un argumento farmacológico, y es bueno, pero conviene saber que es eso.
La relación entre dosis y ocupación D2 es hiperbólica, la misma curva que gobierna el resto de esta página, y de ahí sale una consecuencia que no es intuitiva: bajar en escalones iguales de miligramos produce caídas cada vez mayores de bloqueo D2. Con risperidona, pasar de 1 mg a 0 mg quita más ocupación D2 (44,6 puntos) que pasar de 10 mg a 1 mg (38,8 puntos). El último escalón, el que parece trivial, es el más grande de todos, y justo ahí es donde se suele soltar al paciente.
Si lo que se quiere es bajar el bloqueo a ritmo constante, las dosis tienen que bajar de forma hiperbólica, que en la práctica se aproxima partiendo la dosis por la mitad cada vez: 8, 4, 2, 1, 0,5, 0,25, 0,125 mg de risperidona son escalones de unos 10 puntos de ocupación cada uno. La propuesta concreta de sus autores es bajar unos 10 puntos de bloqueo D2, aproximadamente la mitad de la última dosis, cada tres a seis meses, y llegar a dosis finales muy pequeñas, del orden del 2,5 % de la dosis terapéutica inicial, lo que a menudo exige partir comprimidos o usar la forma líquida.
Esto es una propuesta, no un resultado.Sus propios autores terminan pidiendo que se compare en ensayos aleatorizados el descenso lineal y rápido frente al hiperbólico y lento, porque nadie lo ha hecho. Y la revisión Cochrane de mantenimiento, que sí buscó diferencias entre retirada brusca y lenta en 29 ensayos, no las encontró. Se cuenta porque el razonamiento es sólido y porque ordena una decisión que hoy se toma a ojo; no porque esté demostrado. Declaración de intereses: dos de los tres autores declaran honorarios de laboratorios que fabrican antipsicóticos.
Fuentes. Terapia intermitente: Sampson S, Mansour M, Maayan N, Soares-Weiser K, Adams CE. Intermittent drug techniques for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2013;(7):CD006196 (doi:10.1002/14651858.CD006196.pub2). · Reducción de dosis: Rodolico A, Siafis S, Bighelli I, et al. Antipsychotic dose reduction compared to dose continuation for people with schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2022;11(11):CD014384 (doi:10.1002/14651858.CD014384.pub2). · Países Bajos: Wunderink L, Nienhuis FJ, Sytema S, Slooff CJ, Knegtering R, Wiersma D. J Clin Psychiatry 2007;68(5):654-61 (doi:10.4088/jcp.v68n0502), y Wunderink L, Nieboer RM, Wiersma D, Sytema S, Nienhuis FJ. JAMA Psychiatry 2013;70(9):913-20 (doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.19). · RADAR: Moncrieff J, Crellin N, Stansfeld J, et al. Lancet Psychiatry 2023;10(11):848-59 (doi:10.1016/S2215-0366(23)00258-4). · Cohorte de primeros episodios: Tiihonen J, Tanskanen A, Taipale H. Am J Psychiatry 2018;175(8):765-73 (doi:10.1176/appi.ajp.2018.17091001). · Cohorte FIN20: Taipale H, Tanskanen A, Mehtälä J, Vattulainen P, Correll CU, Tiihonen J. World Psychiatry 2020;19(1):61-8 (doi:10.1002/wps.20699). · Retirada muy gradual: Horowitz MA, Murray RM, Taylor D. JAMA Psychiatry 2021;78(2):125-6 (doi:10.1001/jamapsychiatry.2020.2166).
Cómo se armó este apartado. El punto de partida fue la columna de Andrade C, J Clin Psychiatry 2024;85(2):24f15363 (doi:10.4088/JCP.24f15363), que reúne el debate completo y defiende el mantenimiento. Esa columna es el marco: no mide nada. Cada cifra de aquí está tomada del artículo original que la publicó, recuperado de PubMed, y no de las tablas de la reseña. De ahí salen las certezas GRADE, la ausencia de efecto sobre los efectos adversos y la distinción entre los dos diseños de la cohorte FIN20, que la reseña no recoge. El texto completo del ensayo RADAR, del seguimiento a siete años de Wunderink, de la revisión Cochrane de mantenimiento y de la propuesta de Horowitz se consultó directamente, y de esa lectura salieron tres cosas que ninguna reseña traía: que la propia Cochrane buscó el rebote de la retirada y no lo encontró, las doce muertes del RADAR, y la aritmética del último escalón de risperidona.
La nomenclatura basada en neurociencia (NbN) sustituye la etiqueta histórica por lo único que describe al fármaco: su dominio farmacológico (sobre qué sistema actúa) y su modo de acción (qué le hace). Fíjate en lo que revela la tabla: la clorpromazina y la tioridazina, de «primera generación», son antagonistas D2/5-HT2, es decir, el mismo patrón que se atribuye a la «segunda». La frontera entre generaciones no separa farmacología: separa décadas.
| Etiqueta antigua | Dominio farmacológico | Modo de acción | Fármacos |
|---|---|---|---|
| 1.ª generación | Dopamina | Antagonista (D2) | flufenazina, haloperidol, perfenazina, pimozida, sulpirida, zuclopentixol, loxapina |
| 1.ª generación | Dopamina, serotonina | Antagonista (D2, 5-HT2) | clorpromazina, flupentixol, pipotiazina, tioridazina, trifluoperazina |
| 2.ª generación | Dopamina | Antagonista (D2) | amisulprida (a dosis baja, antagonista dopaminérgico presináptico) |
| 2.ª generación | Serotonina, dopamina | Antagonista (5-HT2, D2) | asenapina, blonanserina, iloperidona, lumateperona, lurasidona, olanzapina, paliperidona, perospirona, risperidona, sertindol, ziprasidona, zotepina |
| 2.ª generación | Dopamina, noradrenalina, serotonina | Antagonista (5-HT2, α1, α2, D2) | clozapina, quetiapina |
| 2.ª generación | Dopamina, serotonina | Agonista parcial (D2, 5-HT1A) y antagonista (5-HT2A) | aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina |
| 2.ª generación | Serotonina | Antagonista | pimavanserina* |
Los fármacos en azul tienen ficha propia en este material.
* La pimavanserina está aprobada solo para las alucinaciones y delirios asociados a la psicosis de la enfermedad de Parkinson.
Donde las dos fuentes NbN no coinciden. Esta tabla sigue a la tabla 1 de Leucht 2024; las fichas siguen a nbn2r.com, la base primaria de la ECNP (cotejo del 4-9-2026). Difieren en:
risperidona (la ficha da: dopamina, serotonina, noradrenalina). No es un error de transcripción: las dos fuentes clasifican distinto, y cada bloque del sitio declara la suya.
Fuente: Neuroscience-based Nomenclature, https://nbn2r.com/,
recogida en la tabla 1 de Leucht S, Priller J, Davis JM. Am J Psychiatry. 2024;181:865-78.
doi:10.1176/appi.ajp.20240738. Traducción y disposición propias.
El mismo termómetro que en las fichas, con todas las moléculas juntas. Léelo en horizontal: D2 lo tienen todos (por eso son antipsicóticos); las columnas de la derecha, 5-HT2C, H1 y M1, anticipan el peso, la sedación y los efectos anticolinérgicos. Ahí se juega buena parte del perfil de cada uno.
| Fármaco | D2 | 5-HT2A | 5-HT2C | H1 | M1 | α1 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Haloperidol 1958 | +++ | ++ | · | · | · | ++ |
| Clorpromazina 1950 | +++ | +++ | ++ | ++++ | ++ | +++ |
| Clozapina 1958 | + | ++ | ++ | +++ | ++ | +++ |
| Olanzapina déc. 1980 | ++ | +++ | ++ | +++ | ++ | ++ |
| Risperidona déc. 1980 | +++ | ++++ | ++ | +++ | · | +++ |
| Quetiapina déc. 1980–90 | + | + | — | +++ | + | ++ |
| Aripiprazol déc. 1990 | ++++ | +++ | + | ++ | · | ++ |
| Ziprasidona déc. 1990 | +++ | +++ | ++ | + | · | ++ |
| Lurasidona ~2003 | +++ | +++ | + | — | — | ++ |
| Lumateperona ~2010 | ++ | ++++ | — | — | — | ++ |
| Cariprazina ~2004 | ++++ | ++ | + | ++ | — | + |
| Brexpiprazol ~2006 | ++++ | ++++ | ++ | ++ | — | ++++ |
Un punto (·) significa que la fuente no recoge ese receptor para esa molécula. La escala es categórica: Siafis S, et al. Curr Neuropharmacol. 2018 (compilación de PDSP e iPHACE; Ki <1 nM = ++++; 1–10 = +++; 10–100 = ++; 100–1.000 = +). Para el detalle completo, incluidos D3, D4, 5-HT1A, 5-HT7, M3 y α2, entra en la ficha de cada fármaco.
Cómo se clasifican · figura 1
Tres formas de comprobar lo mismo: la etiqueta sigue en uso, y no describe dos grupos.
aLa etiqueta no se ha retirado: se ha renombrado
Los autores contaron, año a año, qué porcentaje de las publicaciones que dicen «antipsicótico» usan además «atypical antipsychotic» y qué porcentaje usa «generation antipsychotic». El uso de «atípico» ha bajado desde su máximo (que llega tras la aprobación de la risperidona por la FDA en 1993), pero lo que ha ocupado su lugar es «primera / segunda generación», que reproduce la misma división con otro nombre. Las citas del artículo que propone la nomenclatura basada en neurociencia (NbN) siguen siendo una fracción mínima del total.
Es el dato que el argumento de esta página no tenía: una medida de cuánto se sigue usando, más allá de las opiniones sobre la taxonomía.
bLas dos etiquetas no separan ni la eficacia ni los efectos adversos
La figura ordena los mismos 27 fármacos por hiperprolactinemia, efectos extrapiramidales, eficacia y aumento de peso, tomando los rangos de un metaanálisis en red. Si la dicotomía describiera dos grupos distintos, los típicos y los atípicos ocuparían bandas separadas en las cuatro columnas. No lo hacen: se entremezclan en todas.
Es la versión con datos de lo que esta página ya dice: la clorpromazina y la tioridazina, de primera generación, están entre las que más peso hacen ganar.
cTampoco separan la farmacología
Las tres últimas columnas son afinidad por D2, afinidad por 5-HT2A y el cociente entre ambas, en escala pKi de 10 (afinidad alta) a 5 (baja). El cociente D2/5-HT2A es precisamente el criterio que se suele invocar para definir «atípico», y tampoco parte la lista en dos: es un gradiente continuo que atraviesa las dos etiquetas.
Encaja con el gradiente de potencia D2 que esta página ya explica, y le añade el eje serotoninérgico.
Clasificados como atípicos 17
Clasificados como típicos 10
Los 27 fármacos de la figura, con la etiqueta que les asigna ella misma: la de las guías clínicas, o el perfil de receptores cuando la guía no la daba. Los subrayados tienen ficha en este sitio (18 de 27); los demás, todavía no (9).
Panel (b), con las cifras de la fuente que la figura declara
| Fármaco | EficaciaSíntomas globales · DME frente a placebo · más negativo es mejorn = 40 815 | Aumento de pesoDiferencia de medias en kg frente a placebon = 28 317 | ProlactinaDiferencia de medias en ng/mL frente a placebon = 21 569 | AcatisiaRiesgo relativo frente a placebon = 25 783 |
|---|---|---|---|---|
| atípicoAripiprazol | −0,41 | 0,48 | −7,10 | 1,95 |
| atípicoBrexpiprazol | −0,26 | 0,70 | 0,95 | 1,35 |
| atípicoCariprazina | −0,34 | 0,73 | −3,19 | 3,16 |
| atípicoAmisulprida | −0,73 | 0,84 | 26,87 | 2,50 |
| atípicoSertindol | −0,40 | 2,47 | 10,12 | 0,72 |
| atípicoRisperidona | −0,55 | 1,44 | 37,98 | 2,73 |
| atípicoQuetiapina | −0,42 | 1,94 | −1,17 | 1,01 |
| atípicoPaliperidona | −0,49 | 1,49 | 48,51 | 1,47 |
| atípicoOlanzapina | −0,56 | 2,78 | 4,47 | 0,99 |
| atípicoZiprasidona | −0,41 | −0,16 | 2,75 | 2,11 |
| atípicoLurasidona | −0,36 | 0,32 | 7,04 | 3,93 |
| atípicoMolindona | −0,42 | 0,56 | Sin dato publicado para este desenlace— | 5,26 |
| atípicoIloperidona | −0,33 | 2,18 | 4,79 | 0,73 |
| atípicoClozapina | −0,89 | 1,89 | −77,05 | 0,17 |
| atípicoAsenapina | −0,39 | 1,21 | 5,05 | 2,38 |
| atípicoLoxapina | −0,45 | 1,09 | Sin dato publicado para este desenlace— | 3,57 |
| atípicoZotepina | −0,61 | 3,21 | −42,23 | 1,17 |
| típicoHaloperidol | −0,47 | 0,54 | 18,49 | 3,76 |
| típicoFlufenazina | −0,24 | Sin dato publicado para este desenlace— | Sin dato publicado para este desenlace— | 12,16 |
| típicoFlupentixol | −0,43 | 1,01 | −10,45 | 15,04 |
| típicoPerfenazina | −0,56 | Sin dato publicado para este desenlace— | Sin dato publicado para este desenlace— | 4,41 |
| típicoPimozida | −0,30 | Sin dato publicado para este desenlace— | −3,91 | 9,43 |
| típicoClorpromazina | −0,44 | 2,37 | 8,70 | 2,58 |
| típicoSulpirida | −0,48 | 2,04 | Sin dato publicado para este desenlace— | 4,95 |
| típicoTioridazina | −0,54 | Sin dato publicado para este desenlace— | Sin dato publicado para este desenlace— | 2,03 |
| típicoTiotixeno | −0,63 | Sin dato publicado para este desenlace— | Sin dato publicado para este desenlace— | 2,54 |
| típicoTrifluoperazina | −0,24 | 2,32 | Sin dato publicado para este desenlace— | 4,83 |
Dónde se cruzan las dos etiquetas
Metaanálisis en red · 402 ECA · 53.463 participantes Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J, Krause M, Samara M, Peter N, et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2019;394(10202):939-51. doi:10.1016/S0140-6736(19)31135-3
La figura rotula esta columna «EPSEs», un compuesto que el artículo no desglosa. Aquí va la acatisia, que es un desenlace concreto de la misma fuente, en la razón de riesgo con que Huhn la publica; el mapa de calor de esta misma página la muestra en la odds ratio de la figura 4 de Leucht 2024. Las dos cifras miden el mismo dato de dos maneras, y cada tabla declara la suya. Certeza global de la evidencia: baja o muy baja en el 75 % de las comparaciones frente a placebo, según los propios autores.
Las cifras marcadas con ° proceden de una figura o de un apéndice que no se pudo abrir en la sesión de cotejo del 7-9-2026: quedan transcritas de la versión anterior del sitio y pendientes de verificación en la fuente primaria. Las demás están cotejadas contra el texto de la fuente en esa sesión.
Esta tabla trae cuatro desenlaces de los trece que publica el artículo. Los trece, con su intervalo y su n, y con la posibilidad de seguir un mismo fármaco de uno a otro: efectividad comparada. [D-193]
Panel (c) · lo que sí separa a estos fármacos
Si en lugar de decidir de antemano que hay dos grupos se deja que los datos digan cuántos hay, los mismos 27 fármacos se ordenan en cuatro conglomerados por su perfil de receptores. Ninguno se parece a «típicos» y «atípicos»: los tres agonistas parciales se van juntos al 2, y la clorpromazina, de primera generación, comparte grupo con la clozapina y la olanzapina.
1Muscarínico 8 fármacos
Afinidad muscarínica alta, y con ella la carga anticolinérgica y sedante.
2Adrenérgico, con afinidad D2 baja 6 fármacos
Afinidad adrenérgica relativa alta y la afinidad D2 más baja del conjunto. Aquí caen los tres agonistas parciales.
3Serotoninérgico-dopaminérgico 9 fármacos
Afinidad alta por D2 y por 5-HT2A a la vez.
4Dopaminérgico 4 fármacos
Afinidad dopaminérgica casi exclusiva, con poco más alrededor.
Los subrayados tienen ficha en este sitio (18 de 27). Los conglomerados 1 y 4 fueron los de mayor eficacia; el 2 y el 3, los de menor.
| Los cuatro conglomerados por receptores | p = 0,008 |
|---|---|
| Típico / atípico | p = 0,06 |
| El perfil de receptores completo, sin agrupar | p = 0,30 |
| Nomenclatura basada en neurociencia (NbN) | p = 0,90 |
Es el resultado que decide el asunto: agrupar por receptores predice; la dicotomía no llega al umbral, y la NbN (que agrupa por diana declarada, no por afinidad medida) no predice nada en esta prueba. Lo cual no la invalida como lenguaje: dice qué hace el fármaco, no cuánto se parece a otro.
No establecido.Las cifras de afinidad por fármaco (pKi para D2 y 5-HT2A) no se publican aquí. Las dos figuras que las contienen (la de McCutcheon 2024 y la de McCutcheon 2023) las codifican por color y no imprimen el número, y leer un valor de una escala de color sería presentar como medida una cifra deducida por este sitio. Los datos primarios existen y son accesibles: la base Ki del PDSP del NIMH y el conjunto de Siafis 2018, depositados en el repositorio del artículo (github.com/rob-mccutcheon/antipsychotic_pca_paper). Cuando se transcriban de ahí, con su procedencia declarada, esta casilla se llena.Estudio original · revista revisada por pares McCutcheon RA, Harrison PJ, Howes OD, McGuire PK, Taylor D, Pillinger T. Data-driven taxonomy for antipsychotic medication: a new classification system. Biol Psychiatry. 2023;94(7):561-8. doi:10.1016/j.biopsych.2023.04.004
Artículo de análisis · revista revisada por pares McCutcheon RA, Cannon A, Parmer S, Howes OD. How to classify antipsychotics: time to ditch dichotomies? Br J Psychiatry. 2024;224(1):20-25. doi:10.1192/bjp.2023.131
Cada columna se colorea por separado: el azul marca el mejor de esa columna y el rojo el peor. Lee las filas en horizontal y verás que ningún fármaco gana en todo, que es justamente la idea.
Qué agentes comparar 17 de 17
Ojo: con esto encendido el color ya no compara con los diecisiete, sino solo entre los que quedan. La misma celda cambia de color según a quién le quites al lado, pero las cifras no cambian nunca, y son ellas las que hay que leer.
| Fármaco | EficaciaSMD | AcatisiaOR | Anticolinérg.OR | Prolactinang/mL | ParkinsonismoOR | QTcms | SedaciónOR | Pesokg |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Amisulprida | -0,73 | 2,62 | 1,57 | 26,87 | 1,53 | 14,10 | 1,59 | 0,84 |
| Aripiprazol | -0,41 | 2,01 | 1,32 | -7,10 | 1,37 | -0,43 | 1,49 | 0,48 |
| Asenapina | -0,39 | 2,49 | 1,12 | 5,05 | 1,24 | 5,60 | 2,27 | 1,21 |
| Brexpiprazol | -0,26 | 1,36 | 0,71 | 0,95 | 1,71 | -1,46 | 1,68 | 0,70 |
| Cariprazina | -0,34 | 3,39 | 1,48 | -3,19 | 2,53 | -1,45 | 1,13 | 0,73 |
| Clorpromazina | -0,44 | 2,71 | 2,79 | 8,70 | 2,47 | — | 2,71 | 2,37 |
| Clozapina | -0,89 | 0,17 | 2,35 | -77,05 | 0,44 | — | 3,28 | 1,89 |
| Haloperidol | -0,47 | 4,12 | 1,54 | 18,49 | 3,99 | 1,69 | 1,99 | 0,54 |
| Iloperidona | -0,33 | 0,72 | 3,07 | 4,79 | 1,62 | 6,93 | 1,38 | 2,18 |
| Lurasidona | -0,36 | 4,33 | 1,15 | 7,04 | 2,15 | -2,21 | 1,80 | 0,32 |
| Olanzapina | -0,56 | 0,99 | 2,03 | 4,47 | 1,02 | 4,29 | 2,27 | 2,78 |
| Paliperidona | -0,49 | 1,49 | 1,45 | 48,51 | 1,72 | 1,21 | 1,35 | 1,49 |
| Perfenazina | -0,56 | 4,94 | 1,34 | — | 3,18 | — | 1,11 | 0,72 |
| Quetiapina | -0,42 | 1,01 | 4,53 | -1,17 | 1,06 | 3,43 | 3,59 | 1,94 |
| Risperidona | -0,55 | 2,89 | 1,33 | 37,98 | 1,96 | 4,77 | 2,11 | 1,44 |
| Sertindol | -0,40 | 0,71 | 1,37 | 10,12 | 0,91 | 23,90 | 1,40 | 2,47 |
| Ziprasidona | -0,41 | 2,19 | 1,35 | 2,75 | 1,83 | 9,70 | 3,14 | -0,16 |
Cómo leer esto. El color compara dentro de cada columna, no entre columnas: un rojo en QTc y un rojo en peso no son el mismo problema.
La raya en una celda indica que no hay dato. La prolactina de la clozapina sí se publica (−77,05 ng/mL (CrI −120,23 a −33,54)), pero los propios autores avisan de que ese descenso, igual que el de la zotepina, «podría ser un artefacto estadístico debido a valores atípicos, porque solo había dos ensayos pequeños disponibles» (Huhn 2019, discusión).
Dos medidas para lo mismo. Las columnas de acatisia, anticolinérgicos, parkinsonismo y sedación llevan aquí la odds ratio con que la figura 4 de Leucht 2024 resume los datos; el bloque «Por qué la dicotomía típico/atípico no se sostiene», más abajo, trae para la acatisia la razón de riesgo que publica el artículo original de Huhn (aripiprazol 1,95; haloperidol 3,76). No son cifras contradictorias: son dos medidas del mismo dato, tomadas ambas de la tabla maestra del sitio, y por eso no coinciden.
En el aripiprazol y la ziprasidona la eficacia aparece como rango: distintas lecturas del mismo metaanálisis dan y respectivamente, y preferimos mostrar ambas antes que elegir una sin poder justificarlo.
Las cifras marcadas con ° proceden de una figura o de un apéndice que no se pudo abrir en la sesión de cotejo del 7-9-2026: quedan transcritas de la versión anterior del sitio y pendientes de verificación en la fuente primaria. Las demás están cotejadas contra el texto de la fuente en esa sesión.
Datos: Huhn M, et al. Lancet. 2019;394:939-51. doi:10.1016/S0140-6736(19)31135-3,
recogidos en la figura 4 de Leucht S, Priller J, Davis JM. Am J Psychiatry. 2024;181:865-78. doi:10.1176/appi.ajp.20240738.
La figura original no se reproduce: esta es una visualización propia de los mismos datos.
Afinidad, actividad intrínseca y efectos adversos de los tres «terceros». Ojo: la afinidad y la actividad intrínseca no coinciden. Por afinidad por D2 manda el brexpiprazol; por actividad intrínseca, que es lo que de verdad «activa», manda el aripiprazol.
| Aripiprazol | Brexpiprazol | Cariprazina | |
|---|---|---|---|
| Afinidad · Ki (nM): cuanto menor, mayor afinidad | |||
| D2 | 0,34 | 0,30 | 0,49 |
| D3 | 0,8 | 1,1 | 0,08 |
| 5-HT1A | 1,7 | 0,12 | 2,6 |
| 5-HT2A | 3,4 | 0,47 | 19 |
| Actividad intrínseca (% de agonismo) | |||
| D2 | 60 % | 45 % | 30 % |
| D3 | 28 % | 15 % | 71 % |
| 5-HT1A | 73 % | 60 % | 39 % |
| Efectos adversos (posición relativa entre los tres) | |||
| Acatisia | media | la más baja | la más alta (dosis-dep.) |
| Aumento de peso | bajo | moderado (el mayor) | bajo |
| Prolactina | muy baja | baja-media | muy baja |
| Náuseas | sí | las menores | sí |
| Activación / insomnio | la mayor | baja | baja |
| Impulsos (ICD) | la mayor señal | baja | baja |
Fuente: Mohr P, Masopust J, Kopeček M. Front Psychiatry 2022;12:781946 (Tablas 1 y 6).
Lo que halló el metaanálisis en red de Pillinger 2020 (18 antipsicóticos, siete desenlaces, mediana de seis semanas) para los de este catálogo que entraron en la red. ↑ evidencia de aumento frente a placebo · ↓ evidencia de descenso · ↔ sin evidencia de cambio · la raya, que el fármaco no entró en esa red. En peso, ↑↑↑ marca a los dos extremos con cifra publicada (clozapina +3,01 kg, olanzapina) y ↑↑ a los que quedan entre ellos y los neutros; a seis semanas el peso es el comienzo de la curva, no su meseta. La tabla completa de cada fármaco, con los intervalos, está en «A fondo» de su ficha.
| Antipsicótico | Peso | Colesterol total | LDL | HDL | Triglicéridos | Glucosa |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Olanzapina | ↑↑↑ | ↑ | ↑ | ↔ | ↑ | ↑ |
| Clozapina | ↑↑↑ | ↑ | — | — | ↑ | ↑ |
| Quetiapina | ↑↑ | ↑ | ↑ | ↔ | ↑ | ↔ |
| Risperidona | ↑↑ | ↔ | ↔ | ↔ | ↔ | ↔ |
| Paliperidona | ↑↑ | ↔ | ↔ | ↔ | ↔ | ↔ |
| Aripiprazol | ↔ | ↔ | ↔ | ↑ | ↔ | ↔ |
| Brexpiprazol | ↑ | ↔ | ↔ | ↑ | ↔ | ↔ |
| Cariprazina | ↔ | ↔ | ↓ | ↔ | ↔ | ↔ |
| Lurasidona | ↔ | ↔ | ↔ | ↔ | ↔ | ↓ |
| Ziprasidona | ↔ | ↔ | ↔ | ↔ | ↔ | ↔ |
| Haloperidol | ↔ | ↔ | — | — | ↔ | ↔ |
| Amisulprida | ↔ | ↔ | — | ↔ | ↔ | ↔ |
| Asenapina | — | — | — | — | — | ↔ |
| Flufenazina | ↔ | — | — | — | — | — |
La clorpromazina, la tioridazina, la pipotiazina, la perfenazina, la trifluoperazina, la lumateperona y la xanomelina/trospio no entraron en la red de Pillinger y por eso no están en la tabla: no tener dato no es tener un dato bueno. Como orientación fuera de la red, las fenotiazinas de baja potencia se parecen a la clorpromazina (aumento notable) y las de alta potencia al haloperidol; la xanomelina, por su mecanismo muscarínico, no da el aumento de peso típico del bloqueo D2. Fuente: Pillinger T, et al. Lancet Psychiatry 2020;7:64-77.
La tabla metabólica de esta misma página dice cuánto engorda cada antipsicótico y cuánto sube la glucosa. Son marcadores intermedios: se miden porque predicen infartos e ictus. Este estudio mide el desenlace del final (infarto, ictus o muerte cardiovascular a cinco años) en 20 404 personas, y la respuesta incomoda: para el paciente en el que las cuatro opciones son razonables, elegir una u otra no cambia ese riesgo de forma detectable.
| Comparación | Por intención de tratarquien lo empezó, siguiera o no | Por protocoloquien lo siguió tomando |
|---|---|---|
| Aripiprazol frente a olanzapina | 1,03 (0,78 a 1,32) | 0,77 (0,51 a 1,10) |
| Aripiprazol frente a quetiapina | 1,02 (0,72 a 1,32) | 0,90 (0,53 a 1,24) |
| Aripiprazol frente a risperidona | 0,88 (0,67 a 1,17) | 0,58 (0,39 a 0,84) |
Razones de riesgo con su intervalo de confianza del 95 %. Por debajo de 1 favorece al aripiprazol. En intención de tratar, los tres intervalos cruzan el 1: ninguna diferencia. El riesgo absoluto a cinco años empezando aripiprazol fue de 50,6 eventos por cada 1000 pacientes (37,7 a 56,6), y la incidencia global de la cohorte, del 5,76 %, con una mediana de 27 meses hasta el primer evento.
Seguir con aripiprazol tuvo menos riesgo que seguir con risperidona: RR 0,58 (0,39 a 0,84), es decir 27,8 eventos menos por cada 1000 pacientes a cinco años (de −36,5 a −7,6). Y en los menores de 55 años la señal aparece también en el análisis principal (RR 0,60; 0,32 a 0,91). Pero el análisis por protocolo censura a quien cambia o abandona: la mediana de seguimiento cae de 5 años a 2,15, los eventos bajan de 1116 a 616, y quien sigue con un fármaco cinco años se parece poco a quien lo deja. Los propios autores lo dicen sin rodeos: hace falta replicarlo antes de cambiar nada, y sugieren mirar el QTc como mecanismo posible. Esta página lo cuenta igual: es una señal, no una indicación.
Richards-Belle 2026 · 20 404 personas de 40 a 99 años con enfermedad mental grave · registros CPRD, HES y ONS del Reino Unido · inicio entre 2005 y 2014, seguimiento hasta 2019. Richards-Belle A, Launders N, Hardoon S, Man KKC, Davies NM, Bramon E, Hayes JF, Osborn DPJ. Risk of major adverse cardiovascular events with aripiprazole versus olanzapine, quetiapine, and risperidone in severe mental illness: a target trial emulation. Nat Commun. 2026;17:1083. doi:10.1038/s41467-025-67843-w. Financiado por el Wellcome Trust y organismos públicos británicos. Los autores declaran no tener conflictos de interés relevantes.
Quince formulaciones aprobadas (siete de primera generación y ocho de segunda), intervalos de dos semanas a seis meses, y un consenso amplio en que mejoran la adherencia. Y aun así llegan tarde: más del 62 % se prescriben de tercera línea o posterior, cuando ya ha pasado lo que venían a evitar.
De dónde sale esto y quién lo paga. La revisión que ordena las cifras de abajo está financiada por Johnson & Johnson, y cinco de sus siete autores son empleados de Johnson & Johnson, fabricante del palmitato de paliperidona, el inyectable con más estudios citados en ella. Es una revisión narrativa, no sistemática, y sin metaanálisis propio. Nada de eso invalida los estudios que resume, que existen y se pueden comprobar uno a uno; sí obliga a leer con cuidado qué se incluyó y qué se dejó fuera, y a poner al lado el ensayo independiente que no encaja. Está más abajo, con su nombre.
Qué pasó cuando abrimos los estudios uno a uno. Hasta la versión anterior esta tabla nombraba los estudios por apellido y año, sin identificador: no se podía comprobar nada. Al buscarlos y leerlos aparecieron tres correcciones, y las tres están aplicadas abajo. Una es nuestra: leímos «2 years» en la tabla de la revisión como duración del seguimiento de Subotnik cuando es la duración de la enfermedad de los pacientes; el ensayo duró doce meses. Dos son de la revisión: presenta la diferencia de Macfadden sin decir que no es significativa (P = 0,053; IC que cruza el 1), y resume PRELAPSE como «la hospitalización bajó un 36 %» cuando el 36 % es la proporción de hospitalizados del grupo de control. Ninguna tumba el argumento. Dos lo debilitan. Se publican las tres, y cada fila lleva ahora su artículo con DOI para que usted no tenga que creernos.
| Qué se midió | Resultado | Qué significa, y qué no |
|---|---|---|
| Recaída, según cuándo se empiezaMetaanálisis de datos individuales de dos ensayos (PROSIPAL y PRIDE) | −33 % · −43 % · −26 % | Reducción del riesgo de recaída con palmitato de paliperidona mensual frente a orales, según los años desde el diagnóstico: 0–3 años, más de 3 a 5, y más de 5. La reducción es mayor dentro de los cinco primeros años, que es el argumento central de la revisión. Conviene ver la forma de la serie: no baja de forma ordenada con los años, el máximo está en el tramo intermedio.Sajatovic M, Doring M, Lopena OJ, Johnston K, Turkoz I, Josiah N, et al. Earlier use of long-acting injectable paliperidone palmitate once-monthly versus oral antipsychotics in patients with schizophrenia: an integrated patient-level meta-analysis of the PROSIPAL and PRIDE studies. Neuropsychiatr Dis Treat. 2024;20:2227-35. doi:10.2147/NDT.S427227. Varios autores son empleados de Johnson & Johnson, fabricante del palmitato de paliperidona. |
| Recaída, en un ensayo aleatorizado tras un primer episodioEnsayo aleatorizado, 83 pacientes analizados, 12 meses (Subotnik 2015) | 5 % frente a 33 % | A doce meses (no a dos años, como publicó esta página hasta la v9.40.0), risperidona inyectable frente a risperidona oral: 2 de 40 frente a 14 de 43. Hospitalización 5 % frente a 18,6 %, que con esos números queda justo en el límite (p = 0,05). La adherencia se midió en una escala de 5 puntos en la que 1 es perfecta y 5 es nula: 1,1 con el inyectable frente a 1,9 con el oral (p < 0,001); el número más bajo es el mejor. Es la cifra más llamativa de toda la revisión y también la de la muestra más pequeña: 86 aleatorizados, 83 analizados. Y hay dos advertencias que el ensayo declara y la revisión no recoge: los evaluadores de síntomas no estaban cegados, y el análisis secundario sugiere que la ventaja del inyectable se explica por la adherencia, no por la vía.Subotnik KL, Casaus LR, Ventura J, Luo JS, Hellemann GS, Gretchen-Doorly D, Marder S, Nuechterlein KH. Long-acting injectable risperidone for relapse prevention and control of breakthrough symptoms after a recent first episode of schizophrenia: a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry. 2015;72(8):822-9. doi:10.1001/jamapsychiatry.2015.0270. Financiación pública (NIH). Los evaluadores de síntomas NO estaban cegados a la asignación; los autores lo declaran como limitación. |
| Mortalidad e intentos de suicidioCohorte nacional de Taiwán, 5228 personas (Huang 2021) | aHR 0,66 · 0,63 · IRR 0,72 | Mortalidad por cualquier causa, mortalidad por causa natural e intentos de suicidio, en personas con esquizofrenia recién diagnosticada que recibieron un inyectable frente a orales. Es un registro: no es aleatorizado, y quien recibe un inyectable puede diferir de quien no en cosas que el registro no ve.Huang CY, Fang SC, Shao YJ. Comparison of long-acting injectable antipsychotics with oral antipsychotics and suicide and all-cause mortality in patients with newly diagnosed schizophrenia. JAMA Netw Open. 2021;4(5):e218810. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.8810. |
| Hospitalización y recaída, en todo lo publicadoRevisión sistemática y metaanálisis de 137 estudios, 397 319 personas, sin financiación declarada (Kishimoto 2021) | RR 0,88 · 0,92 · 0,44 | En las tres familias de diseño por separado: ensayos aleatorizados (RR 0,88; IC 95 % 0,79–0,99; p = 0,033), cohortes (0,92; 0,88–0,98; p = 0,0044) y estudios antes-después (0,44; 0,39–0,51; p < 0,0001). Que el efecto aparezca en los tres, y que se multiplique por cinco según el diseño se aleja del ensayo, es a la vez el argumento a favor y la advertencia. Y el dato que la revisión financiada no destaca: en todos los demás desenlaces (eficacia, seguridad, calidad de vida, cognición) el inyectable fue mejor en 60 de 328 comparaciones (18,3 %), igual en 252 (76,8 %) y peor en 16 (4,9 %).Kishimoto T, Hagi K, Kurokawa S, Kane JM, Correll CU. Long-acting injectable versus oral antipsychotics for the maintenance treatment of schizophrenia: a systematic review and comparative meta-analysis of randomised, cohort, and pre-post studies. Lancet Psychiatry. 2021;8(5):387-404. doi:10.1016/S2215-0366(21)00039-0. Sin financiación declarada. Un coautor es empleado de Sumitomo Dainippon Pharma. |
| AdherenciaMetaanálisis de estudios de cohorte (Lee y Schwartz 2021) | × 1,4 | La adherencia al inyectable es 1,4 veces la del oral, en un metaanálisis de cohortes estadounidenses. Y hay un efecto que no es farmacológico y sí es clínico: una inyección que no se pone es una señal inmediata, mientras que dejar de tomar el comprimido puede tardar semanas en verse.Lee S, Schwartz S. Adherence and persistence to long-acting injectable dopamine receptor blocking agent therapy in the United States: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Psychiatry Res. 2021;306:114277. doi:10.1016/j.psychres.2021.114277. |
| Fase precoz frente a enfermedad largaAnálisis post-hoc (Macfadden 2010) y ensayo aleatorizado por conglomerados de 489 pacientes (Kane 2020, PRELAPSE) | 10,5 % frente a 21,8 % | Proporción de recaídas con risperidona inyectable en diagnosticados hace menos de 3 años (n = 57) frente a más de 3 (n = 266). Esta diferencia no alcanza significación: P = 0,053, HR 2,2 con IC 95 % 0,95–5,13, que cruza el 1. La revisión reproduce los dos porcentajes y omite la p y el intervalo; el artículo original los publica. Es un análisis post-hoc de un estudio de la compañía. Y en el ensayo de aripiprazol mensual frente a tratamiento habitual en fase precoz, el resultado real es HR 0,56 (0,34–0,92), 22 % frente a 36 % de hospitalizados y un NNT de 7. La revisión lo resume como «bajó un 36 %», que es la proporción del brazo de control, no la reducción.Macfadden W, Bossie CA, Turkoz I, Haskins JT. Risperidone long-acting therapy in stable patients with recently diagnosed schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol. 2010;25(2):75-82. doi:10.1097/YIC.0b013e3283347cbf. Análisis post-hoc. El primer autor era empleado de Ortho-McNeil Janssen, fabricante de la risperidona inyectable.Kane JM, Schooler NR, Marcy P, Correll CU, Achtyes ED, Gibbons RD, Robinson DG. Effect of long-acting injectable antipsychotics vs usual care on time to first hospitalization in early-phase schizophrenia: a randomized clinical trial (PRELAPSE). JAMA Psychiatry. 2020;77(12):1217-24. doi:10.1001/jamapsychiatry.2020.2076. Aleatorización por conglomerados: se aleatorizaron 39 centros, no pacientes. Compara «animar a usar aripiprazol mensual» frente a tratamiento habitual, no un fármaco frente a otro. |
Ensayo europeo e israelí, abierto, 511 pacientes con esquizofrenia en fase precoz, aleatorizados a paliperidona o aripiprazol, oral o inyectable. No encontró diferencia en el fracaso terapéutico por cualquier causa. La revisión responde con dos objeciones metodológicas: se aleatorizó directamente al inyectable sin una fase previa de estabilización con el oral, que es como se inicia en la práctica, y el estudio no tenía potencia para demostrar la diferencia que sugería. Las dos objeciones son razonables y las dos las firman autores con vínculos con la industria. Lo que sí se separó fue la suspensión «por otros motivos», mayor con los orales. La lectura honesta: el efecto de los inyectables es más pequeño y más dependiente del diseño de lo que sugieren los estudios observacionales, y el mejor ensayo independiente disponible no lo confirma.
Y hay un metaanálisis de 11 ensayos en fase precoz (2374 pacientes) que apunta en la misma dirección matizada: sin diferencias globales en prevención de recaída u hospitalización (RR 0,79) ni en aceptabilidad (RR 0,92), pero con superioridad del inyectable en varios subgrupos definidos de antemano: los ensayos de mejor calidad metodológica y los de diseño más pragmático. Cuando el resultado global es neutro y los subgrupos son favorables, lo honesto es decir las dos cosas.
Winter-van Rossum I, Weiser M, Galderisi S, Leucht S, Bitter I, Glenthøj B, et al. Efficacy of oral versus long-acting antipsychotic treatment in patients with early phase schizophrenia in Europe and Israel: a large-scale, open-label, randomised trial (EULAST). Lancet Psychiatry. 2023;10(3):197-208. doi:10.1016/S2215-0366(23)00005-6. Vita G, Tavella A, Ostuzzi G, Tedeschi F, De Prisco M, Segarra R, et al. Efficacy and safety of long-acting injectable versus oral antipsychotics in the treatment of patients with early phase schizophrenia-spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis. Ther Adv Psychopharmacol. 2024;14:20451253241257064. doi:10.1177/20451253241257064.
Casi todas las guías (94,7 %) hablan de los inyectables, y la mayoría los recomienda por falta de adherencia (77,8 %), para el mantenimiento (72,2 %) o por preferencia del paciente (66,7 %). Pero solo el 27,8 % contiene una recomendación específica para el primer episodio. Ese es el hueco que la revisión pide llenar, y conviene saber quién lo pide.
| Guía | Qué recomienda para el primer episodio o la fase precoz |
|---|---|
| Reino Unido (NICE) | Ofrecer inyectable a quien lo prefiera tras un episodio agudo, o a quien quiera evitar la falta de adherencia. |
| Estados Unidos (APA) | Ofrecer inyectable a quien lo prefiera o tenga antecedentes de mala adherencia. |
| Canadá (consorcio de psicosis) | Considerar y ofrecer el inyectable de forma precoz, sobre todo con alto riesgo de no adherencia. |
| Francia (AFPBN) | Recomienda el inyectable en todas las fases del trastorno psicótico, incluida la precoz. |
| Alemania (DGPPN) | Ofrecerlo como primera línea a quien requiera tratamiento a largo plazo. |
| Europa (EPA) | Considerar el inyectable de forma precoz en el primer episodio, sobre todo con dificultades de adherencia. |
| India (guía nacional) | Elegir entre oral, parenteral o depot según respuesta previa, efectos adversos, coste, comorbilidad, preferencia y adherencia. |
| Sudáfrica (lista esencial) | Flufenazina, haloperidol, paliperidona, risperidona y zuclopentixol inyectables, como alternativa al oral en tratamiento a largo plazo. |
| OMS (mhGAP) | Un solo fármaco, sin cambiar salvo mala tolerancia o falta de respuesta tras al menos 6 semanas. |
Harrison 2026. Harrison SJ, Antunes J, Knight K, Johnston K, Mehawej J, Sanchez P, Correll CU. The role of long-acting injectable antipsychotics in the early treatment of schizophrenia. CNS Drugs. 2026;40(9):921-948. doi:10.1007/s40263-026-01294-9. Financiada por Johnson & Johnson. Cinco de los siete autores son empleados de Johnson & Johnson; los otros dos declaran honorarios de esa y de otras compañías. Revisión narrativa, no sistemática, sin metaanálisis propio.
Casi todo lo publicado sobre terapia electroconvulsiva y antipsicóticos es sobre clozapina en esquizofrenia resistente. Este estudio hace la otra pregunta, la de la fase aguda: con un curso fijo de seis sesiones bitemporales en dos semanas, ¿el antipsicótico de base cambia cuánto mejora el paciente? La señal más consistente aparece en los síntomas positivos.
Un aviso sobre las cifras, antes de la tabla. El artículo publica «diferencias medias» de 57 a 67 puntos en la tasa de reducción del PANSS frente a la TEC sola. Una tasa de reducción es un porcentaje, y una diferencia de 65 puntos porcentuales entre dos grupos que ambos mejoran no se puede leer literalmente; el artículo no explica la escala de esas cifras. Aquí se citan tal como se publican, pero lo que esta página usa es qué comparaciones alcanzan significación y en qué dominio, no la magnitud. Copiar la magnitud sin el aviso sería un error de lectura, y de los que este sitio enseña a detectar.
| Combinación | Superior a la TEC sola en… | Algún efecto adverso | Qué se vio |
|---|---|---|---|
| Clozapina n = 55 | Globales y positivos | 74,5 % | El único que alcanza significación en los dos dominios: síntomas globales (DM 65,05; p = 0,035) y positivos (DM 62,69; p = 0,014). Coincide con lo que ya se sabía de la combinación en esquizofrenia resistente. |
| Sulpirida n = 21 | Globales | 47,6 % | Significativa en síntomas globales (DM 57,63; p = 0,044) y no en positivos. Con 21 pacientes: es el grupo más pequeño junto con la ziprasidona y su resultado es exploratorio. |
| Quetiapina n = 31 | Positivos | 77,4 % | Significativa en positivos (DM 67,06; p = 0,027) y solo tendencia en globales (p = 0,099). Y el peor perfil digestivo: es la única comparación de seguridad que alcanzó significación, frente a la olanzapina (p = 0,011). |
| Risperidona n = 202 | Positivos | 69,3 % | Significativa en positivos (DM 61,04; p = 0,037). Es el grupo más grande con diferencia (202 de 465) y el que mejor se estima. |
| Ziprasidona n = 16 | Positivos | 62,5 % | Significativa en positivos (DM 58,17; p = 0,018) y tendencia en globales (p = 0,055). Dieciséis pacientes: la cifra existe, la certeza no. |
| Olanzapina n = 52 | Ninguno | 55,8 % | Mejoría numérica sin significación en ningún dominio (positivos p = 0,119). En las comparaciones directas quedó por debajo de la risperidona en síntomas globales y en psicopatología general. |
| Aripiprazol n = 22 | Ninguno | 63,6 % | Mejoría numérica sin significación (positivos p = 0,140), con 22 pacientes. |
| Amisulprida n = 32 | Ninguno | 84,4 % | El más flojo del estudio de forma consistente: por debajo de clozapina, risperidona y quetiapina en síntomas globales, y por debajo de la risperidona en los cuatro dominios. Y la mayor proporción de efectos adversos de todos los grupos. |
| TEC sola n = 34 | referencia | 41,2 % | La referencia. Mejoró de forma sustancial, como todos los grupos: la pregunta del estudio no es si la TEC funciona, sino si el antipsicótico que la acompaña cambia cuánto. |
Wang 2026 · 465 pacientes en fase aguda · 3 hospitales de Sichuan (China) · seis sesiones bitemporales en dos semanas · registro ChiCTR2500101865, inscrito con posterioridad. Wang T, Lu Y, Yu M, Wang Y, Yu H, Feng S, Liang J, Xie H, Ren J, Zhang J, Xiang B, Liu K. Antipsychotic selection in combination with electroconvulsive therapy for acute schizophrenia: differential efficacy and safety profiles from a real world study. BMC Psychiatry. 2026;26:572. doi:10.1186/s12888-026-08228-1.
Cada molécula pasa por unas enzimas hepáticas y no por otras. Lo que comparten explica sus interacciones; lo que las separa, por qué a dos fármacos «parecidos» les afecta el tabaco, un metabolizador lento o un inhibidor de forma tan distinta.
Casi todo el peso de las interacciones de los antipsicóticos está aquí: son «víctimas». El grupo del CYP1A2 (clozapina, olanzapina) es el sensible al tabaco, que induce esa enzima: empezar o dejar de fumar cambia los niveles de forma clínicamente importante.
§ La olanzapina se elimina también por glucuronidación (UGT). ¶ La ziprasidona se metaboliza sobre todo por aldehído oxidasa, una vía que NO es del citocromo P450 (y por eso apenas tiene interacciones farmacocinéticas); solo un tercio pasa por CYP3A4. La risperidona (2D6) genera paliperidona, un metabolito activo. La clozapina depende sobre todo de CYP1A2. La lurasidona (3A4) exige tomarse con comida (≥350 kcal) y está contraindicada con inhibidores o inductores potentes de 3A4; la lumateperona (3A4 + glucuronidación) es un comprimido de dosis fija y también evita los inhibidores/inductores potentes de 3A4. La cariprazina (3A4 predominante, con algo de 2D6) genera el metabolito didesmetil-cariprazina, de semivida de semanas: hay que reducir la dosis con inhibidores potentes de 3A4 y contar con que sus efectos entran y salen muy despacio. El brexpiprazol usa 2D6 y 3A4: ajustar en metabolizadores lentos de 2D6 y con inhibidores potentes de una u otra vía.
A diferencia de los ISRS, los antipsicóticos de este material no son inhibidores potentes de ningún CYP: rara vez suben las concentraciones de otros fármacos. El sentido de la interacción va casi siempre al revés, hacia ellos, por lo que la historia importante es la del sustrato.
Dos matices con dirección clínica clara: el TABACO induce CYP1A2 y baja la clozapina y la olanzapina (empezar a fumar puede quitarles eficacia; dejarlo, provocar toxicidad); y la FLUVOXAMINA, inhibidor potente de 1A2, hace lo contrario y dispara sus niveles. En ambos casos el antipsicótico es la víctima, no el causante.
Asignaciones de sustrato e inhibición: Flockhart DA, et al. Drug Interactions Flockhart Table™, Division of Clinical Pharmacology, Indiana University School of Medicine (drug-interactions.medicine.iu.edu), y fichas técnicas de la FDA/EMA. La potencia (potente / moderado / leve) sigue la clasificación de esa tabla. Disposición propia.
Cifras de grupo frente a placebo, por indicación. En esquizofrenia el efecto es pequeño-mediano en el episodio agudo pero muy grande en el mantenimiento: es el mismo grupo el que da uno de los NNT más bajos de toda la psiquiatría (prevención de recaída) y uno de los balances más difíciles (demencia).
| Indicación | NNT tratar para un beneficio | NNH abandono por efecto adverso | De dónde sale |
|---|---|---|---|
| Esquizofrenia · episodio agudo | ≈ 6 respuesta · ≈ 8 buena respuesta | ver mapa de calor ▾ | Solo una minoría alcanza buena respuesta: 23% con fármaco frente a 14% con placebo, lo que da un NNT de 11 (1 dividido por la diferencia de 0,09); el NNT de 8 que circula en algunos resúmenes no se reproduce desde estos dos porcentajes. El daño (movimiento, sedación, peso, prolactina, QTc) se ve molécula a molécula en el mapa de calor de más abajo. |
| Esquizofrenia · mantenimiento | 3 recaída · 8 hospitalización | 20 movimiento · 25 peso | Uno de los NNT más bajos de toda la medicina: entre los 7 y los 12 meses recae el 24% con fármaco frente al 61% con placebo (RR 0,38; IC 95% 0,32-0,45; NNTB 3; certeza alta). La hospitalización también baja, pero con un NNT mayor porque el riesgo basal es menor (7% frente a 18%; RR 0,43; NNTB 8). El beneficio se contrapesa con los daños, que también tienen número: NNH 20 para trastornos del movimiento (14% frente a 8%) y 25 para aumento de peso (9% frente a 6%). La evidencia llega hasta unos 2 años. OJO con las cifras: la revisión entera son 75 ECA y 9.145 pacientes, pero el dato de recaída procede de 30 de ellos (n=4.249) y el de hospitalización de 21 (n=3.558); no todos los ensayos miden todo. Fuente: Ceraso A, et al. Cochrane Database Syst Rev 2020;8(8):CD008016. https://doi.org/10.1002/14651858.CD008016.pub3 |
| Manía aguda | ≈ 6 respuesta (agrupado) | acatisia ≈ NNT | Por molécula, NNT de respuesta: risperidona 4, olanzapina 5, aripiprazol 5, quetiapina 6, ziprasidona 7, cariprazina 5–7, asenapina 8. El NNH de acatisia es del mismo orden que el NNT de respuesta. |
| Depresión bipolar I | quetiapina 6 · lurasidona 5 · cariprazina 10 | náusea, acatisia | NNT de remisión (monoterapia). Solo quetiapina, lurasidona, cariprazina, lumateperona y la combinación olanzapina-fluoxetina superan a placebo; las guías CANMAT/ISBD sitúan en primera línea a quetiapina y lurasidona. La lumateperona (aprobada en 2021, monoterapia y coadyuvante) destaca por su tolerabilidad metabólica. |
| Depresión unipolar · coadyuvante | 9 remisión · OFC 19 | ver aviso ▾ | Añadidos a un antidepresivo en depresión resistente (aripiprazol, quetiapina, risperidona): NNT de remisión 9; la combinación olanzapina-fluoxetina, 19. En esta indicación heredan el recuadro negro de suicidalidad de los antidepresivos. |
Sobre la columna del NNH. El mantenimiento bipolar no aparece con NNT propio: aripiprazol, quetiapina, olanzapina y la risperidona inyectable de larga duración tienen aprobación, y añadir un antipsicótico a un estabilizador reduce las recurrencias (CANMAT/ISBD), pero sin una cifra de grupo tan limpia como la de la esquizofrenia. Preferimos declararlo.
Todos los antipsicóticos, de primera y de segunda generación, llevan el recuadro negro de la FDA por aumento de mortalidad cuando se usan para los síntomas conductuales de la demencia en ancianos. Hay que distinguir dos cifras que suelen confundirse. La advertencia de la FDA habla de un 4,5% de muertes con antipsicótico frente a un 2,6% con placebo, sobre 17 ensayos: un exceso absoluto de 1,9 puntos, NNH de muerte en torno a 50. El metaanálisis publicado de Schneider, que es el que se cita como fuente académica, encontró cifras algo menores: 3,5% frente a 2,3% (118 muertes de 3353 frente a 40 de 1757), con una odds ratio de 1,54 (IC 95% 1,06-2,23; p=0,02) en 15 ensayos. No son el mismo análisis y no deben mezclarse. También aumentan los ictus. Ninguno de estos fármacos tiene aprobación de la FDA para la demencia; el detalle de dosis y eficacia está en las fichas de aripiprazol y risperidona.
Advertencia de salud pública de la FDA (17 ensayos) y Schneider LS, Dagerman KS, Insel P. Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia: meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. JAMA. 2005;294(15):1934-43. https://doi.org/10.1001/jama.294.15.1934 (15 ensayos, 3353 con fármaco y 1757 con placebo).
Los antipsicóticos aprobados como coadyuvantes de la depresión (aripiprazol, quetiapina de liberación prolongada, cariprazina y la combinación olanzapina-fluoxetina) heredan, en esa indicación, el recuadro negro de suicidalidad de los antidepresivos: riesgo aumentado en menores de 25 años, neutro después. No aplica a su uso en esquizofrenia o manía.
Recuadro negro de los antidepresivos (FDA), extendido a los antipsicóticos con indicación en depresión.
Cómo leer un NNT. «NNT 7» significa que hay que tratar a 7 personas para que una más responda que con placebo; no que 1 de cada 7 se beneficie y el resto no. El NNT sube cuando el placebo funciona mucho (lo habitual en depresión y ansiedad) y baja cuando la enfermedad no remite sola. Estas son cifras de grupo: dentro de cada grupo, cada molécula tiene su propio balance.
«Lina y Carlos trajeron pan para freír huevos tibios.» Ordenados de menor a mayor potencia: primero los de baja potencia (levomepromazina, clorpromazina, tioridazina), luego los de potencia media-alta. A menor potencia, más efectos anticolinérgicos y sedación; a mayor potencia, más efectos motores. Si te sirve más otra frase con el mismo orden: «Clara tiene pis, le da pereza y no le fluye hablar tranquilamente».
La inicial de cada palabra es la del fármaco. Toca un nombre para abrir su ficha.
Levomepromazina
Dopamina, serotonina · Antagonista del receptor
Clorpromazina
Dopamina, serotonina · Antagonista del receptor
Tioridazina
Dopamina, serotonina · Antagonista del receptor
Pipotiazina
Dopamina, serotonina · Antagonista del receptor
Perfenazina
Dopamina · Antagonista del receptor
Flufenazina
Dopamina · Antagonista del receptor
Haloperidol
Dopamina · Antagonista del receptor
Trifluoperazina
Dopamina, serotonina · Antagonista del receptor
Ordenados por afinidad por D2 (Ki), de mayor a menor: brexpiprazol 0,30 → aripiprazol 0,34 → cariprazina 0,49. Pero la afinidad no lo dice todo: lo que los separa en la consulta es la actividad intrínseca en D2, y esa no se puede ordenar con una cifra. Solo la cariprazina la tiene medida en el artículo original; del aripiprazol y el brexpiprazol circulan porcentajes que no se han podido leer en fuente primaria, y aquí no se publican (el capítulo de agonismo parcial explica por qué). Lo que sí se puede decir: el aripiprazol es el más «activador» de los tres, el brexpiprazol el menos, y la cariprazina prefiere el receptor D3 (Ki 0,08), de ahí su efecto sobre los síntomas negativos, y también es la que más acatisia produce, dosis-dependiente. La eficacia antipsicótica aguda de los tres es comparable: Mohr P, Masopust J, Kopeček M. Dopamine receptor partial agonists: do they differ in their clinical efficacy? Front Psychiatry. 2022;12:781946. doi:10.3389/fpsyt.2021.781946 · PMID 35145438.
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La clozapina (múltiples receptores, patrón de referencia en la esquizofrenia resistente) y la xanomelina-trospio (agonista muscarínico M1/M4, sin bloqueo directo de D2). Ninguno encaja en el molde «antagonista D2» ni en el de «agonista parcial».
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Añaden antagonismo de 5-HT2A. Menos efectos motores que la 1.ª generación, pero el problema se desplaza a lo metabólico. La paliperidona va justo tras la risperidona porque es su metabolito activo (9-hidroxirisperidona). La amisulprida (benzamida) y la asenapina (múltiples receptores, sublingual) van juntas. Y los dos últimos (lurasidona y ziprasidona) hay que tomarlos con comida, o no se absorben.
La inicial de cada palabra es la del fármaco. Toca un nombre para abrir su ficha.
Brexpiprazol
Dopamina, serotonina · Agonista parcial y antagonista del receptor
Aripiprazol
Dopamina, serotonina · Agonista parcial y antagonista del receptor
Cariprazina
Dopamina, serotonina · Agonista parcial y antagonista del receptor
Clozapina
Dopamina, serotonina, noradrenalina · Antagonista del receptor
Xanomelina / trospio
Acetilcolina · Agonista del receptor
Olanzapina
Dopamina, serotonina · Antagonista del receptor
Risperidona
Dopamina, serotonina, noradrenalina · Antagonista del receptor
Paliperidona
Dopamina, serotonina, noradrenalina · Antagonista del receptor
Quetiapina
Dopamina, serotonina, noradrenalina · Multimodal
Lumateperona
Serotonina, dopamina · Multimodal
Amisulprida
Dopamina · Antagonista del receptor
Asenapina
Dopamina, serotonina, noradrenalina · Antagonista del receptor
Lurasidona
Dopamina, serotonina · Antagonista del receptor
Ziprasidona
Dopamina, serotonina · Antagonista del receptor
Comparten el mecanismo. Se diferencian en lo que hacen además, y ahí está casi todo lo que decide la elección.
| Fármaco | Diana y modo | Vida media | Metabolismo | Inicio | Rango | Máxima | Grado | Lo que lo separa |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1.ª generación | ||||||||
| Levomepromazina | Dopamina, serotonina · Antagonista del receptor | 15–78 horas (rango declarado en ficha técnica; las fuentes discrepan mucho) | Hepático. CYP3A4 principal, CYP1A2 secundario. CYP2D6 despreciable. | Psiquiatría: 25–50 mg/día repartidos. Cuidados paliativos: 3–6,25 mg por la noche. | Psiquiatría: 100–200 mg/día habitual, hasta 400 mg/día excepcionalmente. Paliativos: 6,25–25 mg/día. Esquizofrenia resistente: 200–1000 mg/día. | Parenteral: 200 mg/día. Infusión subcutánea continua: 25–200 mg en 24 horas. | C | Es el fármaco donde mejor se ve que la potencia clínica no es la afinidad. |
| Clorpromazina | Dopamina, serotonina · Antagonista del receptor | ≈ 30 horas (variable) | Hepático extenso (CYP2D6, 1A2, 3A4) | 25–75 mg/día repartidos | 200–800 mg/día en psicosis | Depende de la ficha: la etiqueta FDA (hospitalizado con esquizofrenia aguda o manía) admite aumentos graduales hasta 2.000 mg/día o más si hacen falta, con poca ganancia terapéutica por encima de 1.000 mg/día mantenidos; la ficha técnica británica, hasta 1 g/día en algunos pacientes | B | No establecido |
| Tioridazina | Dopamina, serotonina · Antagonista del receptor | ≈ 20–30 horas | Hepático (CYP2D6); metabolito mesoridazina activo | 50–100 mg tres veces al día (150–300 mg/día), con ascenso gradual hasta un máximo de 800 mg/día; solo tras el fracaso de otros antipsicóticos | 200–600 mg/día (históricamente) | 800 mg/día; por encima de esa cifra se ha descrito retinopatía pigmentaria | C | Es de los pocos fármacos de este grupo que fue prácticamente retirado del mercado, no por ineficacia, sino por su efecto sobre el intervalo QT. |
| Pipotiazina | Dopamina, serotonina · Antagonista del receptor | En forma depot (palmitato), de acción prolongada: efecto durante 3–6 semanas por inyección, hasta 8 en algunos casos | Hepático, por CYP2D6 (los inhibidores como la fluoxetina o la paroxetina elevan sus niveles; la carbamazepina los reduce) | Oral: 5–10 mg/día. Depot: dosis de prueba de 25 mg IM en la ficha británica; la monografía canadiense empieza con 50 a 100 mg | Oral: 5–20 mg/día. Depot: 50–100 mg IM cada 4 semanas según la ficha británica y 75–150 según la monografía canadiense de 2011, ajustando según respuesta | Oral: hasta 30 mg/día en periodos breves. Depot: hasta 200 mg cada 4 semanas según la ficha británica; la monografía canadiense de 2011 admite hasta 250 | B | Su rasgo es la forma depot (palmitato, IM cada 4 semanas), útil cuando la adherencia oral falla. |
| Perfenazina | Dopamina · Antagonista del receptor | ≈ 9–12 horas | Hepático (CYP2D6) | 4–8 mg dos o tres veces al día | 8–32 mg/día (rango usado en CATIE) | 64 mg/día en pacientes hospitalizados. Depende de la indicación: 64 mg/día en esquizofrenia con el paciente hospitalizado; 24 mg/día en el paciente ambulatorio y en la náusea y el vómito graves. Cada cifra, con su fuente, en la tabla de dosis por indicación. | A | No establecido |
| Flufenazina | Dopamina · Antagonista del receptor | ≈ 15 horas (oral); decanoato, 7–10 días | Hepático (CYP2D6) | 2,5–10 mg/día repartidos (oral) | 5–20 mg/día (oral); decanoato 12,5–25 mg cada 3–4 semanas en la mayoría | 40 mg/día (oral), rara vez necesario; decanoato, 100 mg por inyección | B | Se le atribuye haber sido el primer inyectable de acción prolongada (decanoato), lo que resolvió un problema de adherencia, no de farmacología. |
| Haloperidol | Dopamina · Antagonista del receptor | ≈ 20 horas (oral); el decanoato, ~3 semanas | Hepático (CYP3A4, 2D6); glucuronidación | 0,5–2 mg cada 8–12 h | 2–10 mg/día (psicosis) | Rara vez por encima de 20 mg/día; dosis altas no mejoran la eficacia y sí los efectos adversos. Depende de la indicación y de la ficha. Según la etiqueta de la FDA, 100 mg/día en el paciente psicótico grave o con respuesta insuficiente. Según la ficha europea, 20 mg/día en esquizofrenia y en agitación; 15 mg/día en manía; 10 mg/día en delirium; 5 mg/día en la agresión y la psicosis de la demencia, y en los tics. Cada cifra, con su fuente, en la tabla de dosis por indicación. | A | Es el patrón de alta potencia: pocos efectos anticolinérgicos y metabólicos, pero muchos extrapiramidales (distonía aguda, acatisia, parkinsonismo). |
| Trifluoperazina | Dopamina, serotonina · Antagonista del receptor | ≈ 10–20 horas | Hepático (CYP1A2, 2D6) | 2–5 mg dos veces al día | 15–20 mg/día | La etiqueta de la FDA no fija un techo: la mayoría responde con 15 a 20 mg/día, y algunos pueden requerir 40 mg/día o más. Depende de la indicación: 40 mg/día o más en esquizofrenia, donde la etiqueta no fija techo y la mayoría responde con 15 a 20 mg/día; 6 mg/día en ansiedad no psicótica, y no más de 12 semanas. Cada cifra, con su fuente, en la tabla de dosis por indicación. | B | Alta potencia con mucho efecto extrapiramidal y poca sedación. |
| 2.ª generación | ||||||||
| Brexpiprazol | Dopamina, serotonina · Agonista parcial y antagonista del receptor | ≈ 91 horas (muy larga) | Hepático (CYP3A4 y CYP2D6, ambos relevantes) | 1 mg/día | 2–4 mg/día (esquizofrenia); 1–3 mg/día, objetivo 2 mg (coadyuvante en depresión mayor) | 4 mg/día. Depende de la indicación: 4 mg/día en esquizofrenia; 3 mg/día como coadyuvante en depresión mayor y en la agitación de la demencia por Alzheimer. Cada cifra, con su fuente, en la tabla de dosis por indicación. | A | «Un aripiprazol con menos actividad intrínseca en D2»: por eso da menos acatisia, insomnio y activación. |
| Aripiprazol | Dopamina, serotonina · Agonista parcial y antagonista del receptor | ≈ 75 horas (muy larga) | Hepático (CYP2D6, 3A4); metabolito activo dehidro-aripiprazol | 10–15 mg/día | 10–30 mg/día | 30 mg/día. Depende de la indicación: 30 mg/día en esquizofrenia y en manía; 15 mg/día como coadyuvante en depresión mayor. Cada cifra, con su fuente, en la tabla de dosis por indicación. | A | Es un agonista parcial de D2, no un antagonista puro: esto lo cambia todo. |
| Cariprazina | Dopamina, serotonina · Agonista parcial y antagonista del receptor | Muy larga: cariprazina (fármaco original) ~2–4 días; su metabolito intermedio desmetil-cariprazina (DCAR), ~1–2 días; y el metabolito activo didesmetil-cariprazina (DDCAR), ~1–3 semanas, tan variable que algunos pacientes no alcanzan el estado estacionario ni a las 12 semanas | Hepático (CYP3A4 mayoritario, con algo de CYP2D6) → metabolitos activos desmetil- y didesmetil-cariprazina | 1,5 mg/día | 1,5–6 mg/día (esquizofrenia y manía); 1,5–3 mg/día (depresión bipolar y coadyuvante en depresión mayor) | 6 mg/día. Depende de la indicación: 6 mg/día en esquizofrenia y en manía; 3 mg/día en depresión bipolar y como coadyuvante en depresión mayor. Cada cifra, con su fuente, en la tabla de dosis por indicación. | A | Único preferente por D3 (afinidad ~10× mayor que por D2, superior incluso a la de la dopamina): de ahí su interés en síntomas negativos y cognición. |
| Clozapina | Dopamina, serotonina, noradrenalina · Antagonista del receptor | ≈ 12 horas | Hepático (CYP1A2 principalmente, 3A4, 2D6) | 12,5 mg/día, con titulación muy lenta | 300–450 mg/día | 900 mg/día (por encima aumenta el riesgo de convulsiones). Depende de la indicación y de la ficha. Según la etiqueta de la FDA, 900 mg/día en esquizofrenia resistente y para reducir la conducta suicida. Según la ficha europea, 100 mg/día en la psicosis de la enfermedad de Parkinson, donde pasar de 50 ya es excepcional. Cada cifra, con su fuente, en la tabla de dosis por indicación. | A | Casi desaparece antes de triunfar: una serie de muertes por agranulocitosis en Finlandia en 1975 estuvo a punto de retirarla para siempre. |
| Xanomelina / trospio | Acetilcolina · Agonista del receptor | Xanomelina de semivida corta (dos tomas al día); trospio de eliminación renal | Xanomelina: metabolismo hepático extenso. Trospio: se excreta sin cambios por vía renal, con escaso paso al cerebro. | 50 mg de xanomelina / 20 mg de trospio, dos veces al día | Titular hasta 100/20 y, si se tolera, 125/30 mg dos veces al día | 125 mg de xanomelina / 30 mg de trospio dos veces al día | A | Rompe con 70 años de dogma: es el primer fármaco para la psicosis que NO bloquea el receptor D2. |
| Olanzapina | Dopamina, serotonina · Antagonista del receptor | ≈ 30 horas | Hepático (CYP1A2, glucuronidación); también sensible al tabaco | 5–10 mg/día | 10–20 mg/día | 20 mg/día | A | Es, en esencia, una "clozapina domesticada": se diseñó buscando su eficacia sin la agranulocitosis. |
| Risperidona | Dopamina, serotonina, noradrenalina · Antagonista del receptor | ≈ 20 horas (con su metabolito activo) | Hepático (CYP2D6) a 9-hidroxi-risperidona (paliperidona), activa | 1–2 mg/día | 2–6 mg/día | La etiqueta recomienda 4 a 8 mg al día, y avisa de que por encima de 6 mg repartidos en DOS TOMAS no se demostró más eficacia y sí más extrapiramidalismo. La eficacia se demostró en un rango de 4 a 16 mg al día, y por encima de 16 la seguridad no se ha evaluado. Ojo con el 16: es el techo de lo estudiado, no una dosis diana. (por encima, más síntomas extrapiramidales sin más eficacia). Depende de la indicación y de la ficha. Según la etiqueta de la FDA, 16 mg/día en esquizofrenia, como techo de lo estudiado; 6 mg/día en manía, sola o con litio o valproato. Según la ficha europea, 1 mg dos veces al día en la agresión persistente de la demencia por Alzheimer, y no más de 6 semanas. Cada cifra, con su fuente, en la tabla de dosis por indicación. | A | No establecido |
| Paliperidona | Dopamina, serotonina, noradrenalina · Antagonista del receptor | ~23 horas (oral OROS); semanas o meses en las formas inyectables | Escaso metabolismo hepático: se elimina sobre todo intacta por el riñón. Pocas interacciones por CYP; ajustar en la insuficiencia renal. | 6 mg/día (oral) | 3–12 mg/día (oral); inyectables según la formulación | 12 mg/día (oral); reducir en la insuficiencia renal | A | No establecido |
| Quetiapina | Dopamina, serotonina, noradrenalina · Multimodal | ≈ 6–7 horas (norquetiapina ≈ 12 h) | Hepático (CYP3A4) | 25–50 mg/día (psicosis: titular rápido) | 400–800 mg/día en esquizofrenia; 300 mg en depresión bipolar | 800 mg/día. Depende de la indicación: 800 mg/día en manía y en el mantenimiento bipolar, y en esquizofrenia con la presentación XR; 750 mg/día en esquizofrenia con la de liberación inmediata; 300 mg/día en depresión bipolar y como coadyuvante en depresión mayor. Cada cifra, con su fuente, en la tabla de dosis por indicación. | A | No establecido |
| Lumateperona | Serotonina, dopamina · Multimodal | ≈ 18 horas (metabolitos) | Hepático (CYP3A4 y glucuronidación por UGT) | 42 mg/día (dosis fija, sin titulación) | 42 mg/día | 42 mg/día (dosis superiores no aportan más beneficio) | A | Un antipsicótico que también inhibe el SERT (Ki ~33 nM), lo que le da un componente antidepresivo del que carece el resto del grupo. |
| Amisulprida | Dopamina · Antagonista del receptor | ≈ 12 horas | Escaso metabolismo hepático: se excreta sobre todo intacta por el riñón. Pocas interacciones por CYP, pero requiere ajuste en la insuficiencia renal. | 50–100 mg/día (síntomas negativos); 400 mg/día repartidos (episodio agudo con síntomas positivos) | 50–300 mg/día (negativos); 400–800 mg/día (positivos) | 1200 mg/día. Depende de la indicación: 1.200 mg/día en el episodio agudo con predominio de síntomas positivos y en el mantenimiento; 300 mg/día cuando predominan los síntomas negativos. Cada cifra, con su fuente, en la tabla de dosis por indicación. | A | La benzamida bimodal: a dosis bajas sube la dopamina (antidepresiva, síntomas negativos) y a dosis altas la bloquea (antipsicótica). |
| Asenapina | Dopamina, serotonina, noradrenalina · Antagonista del receptor | ~24 horas (sublingual); ~30 horas (transdérmico) | Glucuronidación por UGT1A4 y oxidación por CYP1A2 (menor 2D6/3A4). Los inhibidores potentes de CYP1A2 (fluvoxamina) elevan sus niveles. | 5 mg sublingual dos veces al día | 5–10 mg sublingual dos veces al día | 10 mg sublingual dos veces al día | A | El antipsicótico sublingual (tragado casi no se absorbe), de estructura tetracíclica «prima» de la mirtazapina. |
| Lurasidona | Dopamina, serotonina · Antagonista del receptor | ≈ 18–40 horas | Hepático (CYP3A4) | 40 mg/día (esquizofrenia); 20 mg/día (depresión bipolar) | 40–160 mg/día (esquizofrenia); 20–120 mg/día (depresión bipolar) | 160 mg/día. Depende de la indicación: 160 mg/día en esquizofrenia; 120 mg/día en depresión bipolar, sola o con litio o valproato. Cada cifra, con su fuente, en la tabla de dosis por indicación. | A | No establecido |
| Ziprasidona | Dopamina, serotonina · Antagonista del receptor | ≈ 7 horas | Hepático (aldehído oxidasa principalmente; CYP3A4 en menor grado) | 20 mg dos veces al día CON comida (esquizofrenia; ajustes a intervalos de al menos 2 días). En manía bipolar, 40 mg dos veces al día el primer día y 60–80 mg dos veces al día el segundo. | 80–160 mg/día repartidos | 160 mg/día (80 mg dos veces al día): la etiqueta no recomienda subir por encima. El rango de eficacia estudiado llegó a 100 mg dos veces al día (200 mg/día), y por encima de esa dosis la seguridad no se ha evaluado sistemáticamente. | B | El más neutro metabólicamente: fue el único de los seis sin aumento significativo de peso (−0,16 kg), útil cuando el peso es la preocupación central. |
Los datos salen de cada ficha. Donde dice «no establecido», el campo aún no tiene fuente en esta versión.
Qué dosis de cada fármaco equivale, más o menos, a 10 mg/día de olanzapina en un adulto con esquizofrenia, moderadamente sintomático y no resistente al tratamiento. Sirve para orientar un cambio de fármaco; no es una calculadora y no predice ni la respuesta ni la tolerancia de un paciente concreto. La última columna es la confianza que los propios expertos declararon: conviene mirarla antes que la cifra.
| Fármaco | ≡ olanzapina 10 mg/día la mitad de lo publicado |
Cifra publicada ≡ 20 mg/día |
Confianza |
|---|---|---|---|
| 1.ª generación | |||
| Clorpromazina | 300 mg/día | 600 1 | media |
| Tioridazina | 250 mg/día | 500 1 | media |
| Perfenazina | 15 mg/día | 30 1 | media |
| Trifluoperazina | 10 mg/día | 20 1 | media |
| Flufenazina | 6 mg/día | 12 1 | media |
| Haloperidol | 5 mg/día | 10 2 | alta |
| Pipotiazina (palmitato, depot) | 50 mg por inyección cada 28 días | 100 1 | media |
| 2.ª generación | |||
| Quetiapina | 375 mg/día | 750 2 | alta |
| Amisulprida | 350 mg/día | 700 1 | media |
| Clozapina | 200 mg/día | 400 1 | alta |
| Ziprasidona | 80 mg/día | 160 2 | media |
| Lurasidona | 60 mg/día | 120 2 | media |
| Lumateperona | 21 mg/día | 42 2 | baja |
| Aripiprazol | 15 mg/día | 30 2 | alta |
| Asenapina | 10 mg/día | 20 2 | media |
| Olanzapina | 10 mg/día (referencia) | 20 2 | — |
| Paliperidona | 6 mg/día | 12 2 | alta |
| Risperidona | 3 mg/día | 6 2 | alta |
| Cariprazina | 3 mg/día | 6 2 | media |
| Brexpiprazol | 2 mg/día | 4 2 | media |
| Xanomelina/trospio | sin estimación publicada | — | — |
Cuidado con esta división por dos. Los dos estudios de consenso preguntaron por la dosis equivalente a 20 mg/día de olanzapina, no a 10. La primera columna es esa cifra dividida entre dos, y por eso se muestra al lado la publicada: para que se pueda comprobar. La operación es cómoda, pero hay que saber que la equivalencia de dosis no es lineal: la curva dosis-respuesta es hiperbólica y se aplana, así que la mitad de la dosis no produce la mitad del efecto ni conserva exactamente la equipotencia entre moléculas. Los propios autores advierten de que estas tablas no deben usarse como calculadora. Tómese la columna de 10 mg como una orientación de magnitud, no como una conversión exacta.
Por qué cambiaron estas cifras. Hasta la v5.43.0 esta tabla tomaba como referencia 5 mg/día de haloperidol y sus números no se podían reproducir desde las fuentes que citaba. Ahora la columna «cifra publicada» se copia literalmente de las tablas de origen y todo lo demás sale de ella.
1 Gardner DM, Murphy AL, O’Donnell H, Centorrino F, Baldessarini RJ. International Consensus Study of Antipsychotic Dosing (ICSAD-1). Am J Psychiatry. 2010;167(6):686-93 (tabla 1 para los orales; tabla 3 para el palmitato de pipotiazina). Método Delphi en dos etapas, 43 expertos de 18 países.
2 McAdam MKT, Baldessarini RJ, Murphy AL, Gardner DM. Second International Consensus Study of Antipsychotic Dosing (ICSAD-2). J Psychopharmacol. 2023;37(10):982-91. doi:10.1177/02698811231205688 (tabla 1). Actualiza el anterior con 72 expertos de 24 países; donde los dos difieren, aquí manda el más reciente.
Las cifras marcadas con ° proceden de una figura o de un apéndice que no se pudo abrir en la sesión de cotejo del 7-9-2026: quedan transcritas de la versión anterior del sitio y pendientes de verificación en la fuente primaria. Las demás están cotejadas contra el texto de la fuente en esa sesión. En esta tabla la marca cae sobre las filas tomadas de ICSAD-1 (2010), cuya tabla 1 no se pudo abrir; la clorpromazina se cotejó contra el texto de ICSAD-2, que repite su equivalencia.
Huecos declarados. No figuran en las tablas de consenso la pipotiazina por vía oral ni la xanomelina/trospio. La lumateperona sí está en ICSAD-2, pero con la confianza más baja de la tabla y una sola dosis posible. El caso de la xanomelina/trospio es además cualitativamente distinto: no bloquea D2, así que una equivalencia calculada por bloqueo dopaminérgico sencillamente no le aplica. Ahí no falta un dato, porque la pregunta no tiene sentido para ese fármaco.
Diez preguntas para repasar la clase: cinco de primer orden, tres de análisis y dos casos clínicos. Pulsa cada pregunta para ver la respuesta.
Este cuestionario no cita: repite.Ninguna cifra se estrena aquí. Cada número de una respuesta está sostenido (con su artículo, su intervalo y sus límites) en la página de donde viene, y es ahí donde hay que ir a discutirlo. Se dice porque las respuestas de un cuestionario son lo más memorizado de un sitio docente y lo menos discutido, que es justo la combinación con la que una cifra mal leída se queda a vivir en la cabeza de alguien.
El receptor D2 de dopamina: lo bloquean (antagonistas) o lo agonizan parcialmente (aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina).
Los de segunda generación añaden antagonismo de 5-HT2A (o agonismo parcial de D2): producen menos efectos motores, pero el problema se desplaza a lo metabólico.
La clozapina, aunque su carga de efectos adversos y de controles hace que se infrautilice.
La respuesta antipsicótica aparece hacia el 65 % de ocupación; los efectos extrapiramidales, por encima del 80 %.
La olanzapina y la clozapina.
Porque 2–5 mg/día ya alcanzan un 60–80 % de ocupación D2 (la ventana terapéutica). Por encima del 80 % solo se añaden efectos extrapiramidales, sin más beneficio antipsicótico.
Por su altísima afinidad por el receptor D3 (Ki 0,08) y su agonismo parcial preferente en D3 (71 % de actividad intrínseca), asociado a la mejoría de los síntomas negativos.
Aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina, lurasidona o ziprasidona, de perfil metabólico benigno; la lurasidona incluso reduce la glucosa y la cariprazina baja el LDL.
Discinesia tardía. Se puede añadir un inhibidor de VMAT2 (valbenazina o deutetrabenazina), que reduce la dopamina vesicular, y valorar cambiar a un antipsicótico de menor riesgo de efectos motores.
Porque la hipomotilidad intestinal (íleo paralítico o perforación) es la principal causa de muerte por clozapina, por encima de la agranulocitosis. Requiere evaluación y laxantes profilácticos.
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No hay periodo de latencia, y el «tardan de dos a seis semanas» es falso. La separación del placebo aparece dentro de la primera semana en todos los cuadros (a los tres días en manía, al cuarto día en ansiedad generalizada con quetiapina XR), el grueso de la mejoría ocurre en las dos primeras semanas, y por eso a las dos semanas ya se puede identificar con fiabilidad a quien NO va a responder, en vez de esperar seis por costumbre.
13,8 % de reducción de la BPRS/PANSS en la semana 1, 8,1 % en la 2, 4,2 % en la 3 y 4,7 % en la 4 (Agid 2003). La predicción sale de otro trabajo, con datos individuales de 1.708 pacientes: menos del 20 % de mejoría en la semana 2 predice la NO REMISIÓN en la semana 4 con un 90 % de especificidad; para predecir una reducción de la BPRS menor del 25 % con un valor predictivo positivo del 80 % hace falta un umbral más exigente, 0 % de mejoría en la semana 2 (Leucht S, Busch R, Kissling W, Kane JM. J Clin Psychiatry 2007;68(3):352-60; PMID 17388703).
El matiz. Sirve para descartar, no para confirmar: quien no mejora a las dos semanas casi seguro no responderá, pero mejorar pronto no garantiza nada. Y estas curvas describen síntomas POSITIVOS medidos con BPRS/PANSS: los negativos y los cognitivos no siguen esta cinética.
Agid O, Kapur S, Arenovich T, Zipursky RB. Delayed-onset hypothesis of antipsychotic action: a hypothesis tested and rejected. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(12):1228-1235. 42 estudios doble ciego · 7.450 pacientes · 119 curvas de respuesta · doi:10.1001/archpsyc.60.12.1228 · PMID 14662555
Con risperidona la diferencia frente a placebo en la YMRS ya fue significativa el DÍA 3. Con ≤10 % de mejoría en la semana 1, el valor predictivo de no remisión es del 92,2 %. Tamaño de efecto agrupado de los antimaníacos: g = 0,42; NNT = 6.
Ojo: la evidencia de latencia en este cuadro es de risperidona, no de los antipsicóticos como grupo.
El matiz. El metaanálisis de Yildiz NO es solo de antipsicóticos: agrupa litio, valproato y carbamazepina con ellos, y por clase los perfiles de eficacia salen parecidos. La ventaja del antipsicótico es de VELOCIDAD más que de magnitud. La cifra del día 3 viene de un solo ensayo, no de un metaanálisis de latencia: no existe ninguno que estime la curva día a día en manía.
Yildiz A, Vieta E, Leucht S, Baldessarini RJ. Efficacy of antimanic treatments: meta-analysis of randomized, controlled trials. Neuropsychopharmacology. 2011;36(2):375-389. 38 estudios · 10.800 pacientes · doi:10.1038/npp.2010.192 · PMID 20980991
Quetiapina 300 y 600 mg/día se separan del placebo en la MADRS «desde la semana 1 en adelante». Diferencia de medias estandarizada frente a placebo: 0,41 para olanzapina+fluoxetina, 0,16 para lamotrigina, con quetiapina, lurasidona, lumateperona y cariprazina en medio.
Ojo: la evidencia de latencia en este cuadro es de quetiapina, no de los antipsicóticos como grupo.
El matiz. El metaanálisis en red mide EFICACIA, no latencia. Los datos de semana 1 son de ensayos sueltos y solo de dos de las cuatro opciones. No hay regla validada de decisión precoz en depresión bipolar. Y el tamaño del efecto de todo el grupo es modesto: «rápido» no significa «potente».
Yildiz A, Siafis S, Mavridis D, Vieta E, Leucht S. Comparative efficacy and tolerability of pharmacological interventions for acute bipolar depression in adults: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2023;10(9):693-705. 101 ensayos · 20.081 participantes · doi:10.1016/S2215-0366(23)00199-2 · PMID 37595997
Razón de posibilidades de respuesta 1,69 y de remisión 2,00 frente a placebo. El precio: 3,91 veces más abandonos por efectos adversos.
Ojo: la evidencia de latencia en este cuadro es de quetiapina, no de los antipsicóticos como grupo.
El matiz. No existe metaanálisis del curso temporal de la coadyuvancia. El único dato de semana 1 es de quetiapina XR en un solo ensayo; extrapolarlo al aripiprazol y al brexpiprazol es una suposición. Y la mejoría precoz del 30 % a las dos semanas predice el desenlace TAMBIÉN en el brazo placebo: mide la trayectoria del episodio, no el efecto del fármaco.
Nelson JC, Papakostas GI. Atypical antipsychotic augmentation in major depressive disorder: a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. Am J Psychiatry. 2009;166(9):980-991. 16 ensayos · 3.480 pacientes · doi:10.1176/appi.ajp.2009.09030312 · PMID 19687129
Quetiapina XR 50 mg se separa del placebo en la HAM-A el DÍA 4 (−4,43 frente a −2,90); la paroxetina usada como comparador activo NO se separó ese día. Remisión a las 8 semanas: 42,6 % con 150 mg frente a 27,2 % con placebo.
Ojo: la evidencia de latencia en este cuadro es de quetiapina, no de los antipsicóticos como grupo.
El matiz. Es el caso más claro de evidencia de UNA molécula, no del grupo: todo esto es quetiapina XR, que además no tiene indicación aprobada en ansiedad y ninguna guía la pone en primera línea. Parte de la mejoría precoz de la HAM-A es probablemente sedativa, lo que infla los ítems somáticos y de insomnio sin representar un efecto ansiolítico nuclear.
Bandelow B, Chouinard G, Bobes J, et al. Extended-release quetiapine fumarate (quetiapine XR): a once-daily monotherapy effective in generalized anxiety disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2010;13(3):305-320. 873 pacientes aleatorizados; 3 ensayos agrupados con 2.248 · doi:10.1017/S1461145709990423 · PMID 19691907
De dónde salió el mito. De tres sitios. De los modelos neuroquímicos de los años setenta a noventa, que necesitaban explicar la eficacia por adaptaciones lentas del sistema dopaminérgico, porque el bloqueo D2 es cuestión de horas y por tanto «no podía» explicar un efecto que se suponía tardío. De la analogía con el supuesto retardo de los antidepresivos, hoy también desmontado. Y de un error de medida: se tomaba la fecha de la respuesta completa, que sí tarda semanas, como si fuera la fecha en que el fármaco empieza a actuar, cuando lo que hay que mirar es la curva de mejoría incremental. La consecuencia no es inocua: hace que se mantengan durante semanas fármacos que ya se sabía a los catorce días que no iban a funcionar, y que se suban dosis buscando un efecto que no va a llegar.
Cada molécula tiene una barra. Los receptores se colocan por afinidad: cuanto más a la izquierda, menos fármaco hace falta para ocuparlos. El ancla es D2, porque es la diana que sostiene el efecto antipsicótico. Lo que queda a su izquierda ya está ocupado cuando ese efecto todavía no ha llegado, y por eso anuncia qué se ve primero al subir la dosis.
Por qué la barra va por escalones y no es continua. La fuente no publica una cifra exacta para cada molécula: publica la banda a la que pertenece. Colocar las bolitas en un punto concreto dentro de la banda sería inventar una precisión que no existe. Dos receptores dibujados juntos significan justo lo que sabemos de ellos: que están en el mismo escalón, no cuál de los dos va antes. Donde sí hay Ki medida, la cifra aparece al pasar por encima de la bolita.
Agrupar por el final del nombre («‑pinas», «‑donas», «‑piprazoles») es agrupar por parecido químico, no por mecanismo, y este sitio sostiene que hay que agrupar por mecanismo. Pero el apodo se memoriza y una lista de constantes de inhibición no. Así que se usa como puerta de entrada y se audita en el mismo sitio: cada familia lleva escrito en qué molécula se rompe la regla y con qué cifra se rompe.
La regla que se enseña: son las de carga anticolinérgica y antihistamínica. H1 y M1 quedan a la izquierda de D2, así que sedan y secan antes de ser antipsicóticas.
Antes que el D2: H1, α1, D4, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT7, M1, M3. Es lo que se ve primero al subir la dosis.
Antes que el D2: 5-HT2A, H1. Es lo que se ve primero al subir la dosis.
Antes que el D2: H1, 5-HT7, α1. Es lo que se ve primero al subir la dosis.
Antes que el D2: D3, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT7. Es lo que se ve primero al subir la dosis.
En el mismo escalón que D2, pero por delante según la Ki medida: H1 (1 nM), D4 (1,1 nM), α1 (1,2 nM), α2A (1,2 nM), frente a 1,3 nM del D2. La banda no da para distinguirlos; la cifra sí.
Dónde falla el apodo
La regla que se enseña: mantienen 5‑HT2A por delante de D2 pero sin la carga muscarínica de las «‑pinas». Lo que aparece a su izquierda es α1, y lo que produce es ortostatismo.
Antes que el D2: 5-HT2A. Es lo que se ve primero al subir la dosis.
Nada por delante del D2. Ningún receptor de los medidos está en una banda más potente: el bloqueo dopaminérgico llega desde el principio.
Antes que el D2: 5-HT7. Es lo que se ve primero al subir la dosis.
Antes que el D2: α1. Es lo que se ve primero al subir la dosis.
En el mismo escalón que D2, pero por delante según la Ki medida: 5-HT2A (5,6 nM), frente a 6,3 nM del D2. La banda no da para distinguirlos; la cifra sí.
Dónde falla el apodo
La regla que se enseña: aquí D2 se va al extremo izquierdo. Se unen a D2 con una potencia enorme, y su atipicidad no viene del freno serotoninérgico sino de que son agonistas parciales.
Nada por delante del D2. Ningún receptor de los medidos está en una banda más potente: el bloqueo dopaminérgico llega desde el principio.
Nada por delante del D2. Ningún receptor de los medidos está en una banda más potente: el bloqueo dopaminérgico llega desde el principio.
En el mismo escalón que D2, pero por delante según la Ki medida: 5-HT1A (0,12 nM), α1 (0,17 nM), frente a 0,3 nM del D2. La banda no da para distinguirlos; la cifra sí.
Nada por delante del D2. Ningún receptor de los medidos está en una banda más potente: el bloqueo dopaminérgico llega desde el principio.
En el mismo escalón que D2, pero por delante según la Ki medida: D3 (0,085 nM), frente a 0,49 nM del D2. La banda no da para distinguirlos; la cifra sí.
Dónde falla el apodo
Esta tabla sale de las mismas cifras que las barras y va por molécula, no por familia, que es donde está la diferencia: una tabla con una fila por familia habría dicho que las «‑pinas» tienen M1 alta, algo falso en dos de las cuatro.
| Molécula | H1 · peso y sedación | M1 · anticolinérgicos | α1 · ortostatismo |
|---|---|---|---|
| Clozapina Las «‑pinas» | Alta | Media | Alta |
| Olanzapina Las «‑pinas» | Alta | Media | Media |
| Quetiapina Las «‑pinas» | Alta | Baja | Media |
| Asenapina Las «‑pinas» | Alta | Nula | Alta |
| Risperidona Las «‑donas» | Alta | — | Alta |
| Ziprasidona Las «‑donas» | Baja | — | Media |
| Lurasidona Las «‑donas» | Nula | Nula | Media |
| Iloperidona Las «‑donas» | Baja | Nula | Muy alta |
| Aripiprazol Los «‑piprazoles» y la cariprazina | Media | — | Media |
| Brexpiprazol Los «‑piprazoles» y la cariprazina | Media | Nula | Muy alta |
| Cariprazina Los «‑piprazoles» y la cariprazina | Media | Nula | Baja |
Aquí está el rendimiento clínico de la barra, y son dos casos opuestos medidos, no una impresión.
La iloperidona tiene α1 en 0,36 nM y D2 en 6,3: diecisiete veces más potente. Al subir la dosis, el bloqueo α1 llega mucho antes que el antipsicótico, y lo que se ve primero es hipotensión ortostática. Por eso su etiqueta impone una titulación lenta, que da tiempo a que se instale la tolerancia autonómica antes de llegar a la dosis que trata.
El aripiprazol no tiene ese colchón: su D2 está entre lo primero que ocupa. La ocupación llega prácticamente con la primera dosis en estado estacionario. El riesgo cambia de sitio: deja de ser la hipotensión de la subida y pasa a ser el cambio brusco desde otro antipsicótico.
Y ahora lo que esta barra no es. No es una regla de dosificación. El orden de afinidad dice a qué se une antes el fármaco a igualdad de concentración, y los fármacos no se dan a concentraciones iguales: la dosis, la vida media y el paso al cerebro cambian el resultado. El contraejemplo ya está publicado en este sitio, en la ficha de la levomepromazina: su Ki para D2 es unas seis veces mayor que la de la clozapina, de modo que de «baja afinidad» nada, y sin embargo lo que la define en la práctica es su H1. La barra orienta sobre qué esperar primero; la dosis se lee en la tabla de dosis.
De dónde salen estas cifras. De la tabla de afinidad que este sitio ya tenía verificada: Siafis 2018 para ocho moléculas, y fuente primaria propia para el resto: las etiquetas de la FDA de SAPHRIS y FANAPT, más Ishibashi, Kiss y Maeda. Este bloque no añade ni una cifra nueva: solo las ordena. Faltan la paliperidona y las de primera generación distintas de la clorpromazina y el haloperidol, que no tienen perfil publicado en fuente accesible: hueco declarado.
El esquema que circula dibuja una aguja clavada en una «zona Goldilocks» del 25 al 40 % de actividad intrínseca, como si ese porcentaje fuera una propiedad de la molécula. No lo es: es una propiedad de la medida. Depende del receptor concreto, del sistema celular y de la vía que se lea.
Kiss 2010 (el trabajo del que salen las Ki de la cariprazina que ya estaban en su ficha) midió la misma molécula de tres maneras. Sus palabras: «cariprazine demonstrated different functional profiles at dopamine receptors depending on the assay system».
| Ensayo | Receptor | Resultado | Qué significa |
|---|---|---|---|
| Unión de [³⁵S]GTPγS | D2 y D3 | Antagonismo | Antagonismo puro. En este ensayo la cariprazina no emite nada. |
| Producción de fosfatos de inositol, células murinas con D2L humano | D2L | Emax 30 % | Aquí sí estimula, y con un Emax del 30 %. Es la cifra que se ha popularizado como «la» actividad intrínseca. |
| Inhibición de AMPc, células CHO con D3 humano | D3 | Emax 71 % | Setenta y uno por ciento. Más del doble que la anterior, en la misma molécula y el mismo artículo. |
De cero a setenta y uno según cómo se mire. Una aguja fija en «25–40 %» no es una simplificación útil: es una de las tres lecturas, enseñada como si fuera la molécula y no el ensayo.
La idea clínica que el dial quería transmitir no depende del porcentaje: depende del tono. El agonista parcial frena donde hay dopamina de sobra y sostiene donde falta. Eso es justamente lo que Kiss observa en el animal entero, donde la cariprazina se comporta como agonista parcial o como antagonista «según el tono dopaminérgico real». Puede decirse entero, y es lo que hay que llevarse a la consulta, sin necesidad de inventar una cifra.
El hueco, declarado. Solo la cariprazina tiene aquí cifras contrastadas contra el artículo original. Para el aripiprazol y el brexpiprazol no se pudo leer la Emax en fuente primaria, así que no se publica ninguna. Copiar el «25–40 %» del material docente habría sido lo fácil; es exactamente lo que no se hace aquí.
Fuente. Kiss B, et al. Cariprazine (RGH-188), a dopamine D₃ receptor-preferring, D₃/D₂ dopamine receptor antagonist-partial agonist antipsychotic candidate: in vitro and neurochemical profile. J Pharmacol Exp Ther. 2010;333(1):328-40. doi:10.1124/jpet.109.160432 · PMID 20093397. Localizado y verificado en PubMed. Y quién lo firma: el artículo está escrito desde el departamento de farmacología molecular de Gedeon Richter, que es quien fabrica la cariprazina. El propio título lo deja ver («RGH-188» es el código interno de la casa para la molécula). No es un motivo para descartar unas cifras de laboratorio, que son medidas y no opiniones; sí lo es para decirlo, porque esta página entera se apoya en ese único artículo y porque el argumento que defiende (que solo la cariprazina tiene cifras cotejadas) hace esa dependencia total.
Material educativo. Cada molécula se describe por su diana y su modo de acción, no por su etiqueta de clase.
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