Dopamina — receptor D2
Antagonista del receptor
Antagonismo potente y relativamente selectivo del receptor D2, con escasa acción en H1 y muscarínicos.
≈ 20 horas (oral); el decanoato, ~3 semanas
Hepático (CYP3A4, 2D6); glucuronidación
Alta afinidad por D2 y baja por H1, α1 y muscarínicos. Ese perfil «limpio» tiene una consecuencia directa: casi no seda ni produce efectos anticolinérgicos, pero sin un bloqueo muscarínico que lo contrarreste, el bloqueo D2 estriatal se manifiesta con toda su fuerza. En el análisis en red presentó el peor perfil extrapiramidal (OR 4,76 frente a placebo) y, a la vez, el menor aumento de peso (SMD -0,09). Leucht S, et al. Lancet 2013;382:951-62. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60733-3
Su potencia permite dosis de miligramos. Disponible en decanoato de acción prolongada.
Buena disponibilidad parenteral. La vía intravenosa se asocia a mayor riesgo de prolongación del QT y torsade de pointes.
Dosis según para qué
La misma molécula pide dosis muy distintas según la indicación. Y en esquizofrenia la curva dosis-respuesta es hiperbólica: sube deprisa y se aplana. Subir por encima del techo añade efectos adversos, no eficacia.
Esquizofrenia · episodio agudo
- ED95 (dosis casi máximamente eficaz)
- 6,3 mg/día
- Equivale a 1 mg de risperidona
- 1,01 mg
- Forma de la curva
- 📉 Se aplana Por encima de la ED95 la eficacia media ya no sube.
En qué se apoya. Solo había UN ensayo de búsqueda de dosis para el haloperidol. Los autores lo dicen expresamente. Aun así, el resultado lo respalda una revisión Cochrane y varios estudios de los ochenta que no pudieron incluirse por no ser controlados con placebo. Entre ellos, el de McEvoy: dosis en el "umbral neuroléptico" (media 3,4 mg/día) frente a dosis 2-10 veces mayores (media 11,6 mg/día), sin diferencia.
Leucht S, Crippa A, Siafis S, Patel MX, Orsini N, Davis JM. Dose-Response Meta-Analysis of Antipsychotic Drugs for Acute Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2020;177(4):342-53. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2019.19010034
68 estudios; dosis casi máximamente eficaces de 20 antipsicóticos.
Esquizofrenia · mantenimiento
- Techo de dosis
- ≈5 mg/día de equivalentes de risperidona
- Qué significa
- Por encima de ahí, el beneficio adicional para prevenir recaídas es limitado y los efectos adversos aumentan. La curva de mantenimiento es hiperbólica, igual que la del episodio agudo.
Leucht S, Bauer S, Siafis S, et al. Examination of Dosing of Antipsychotic Drugs for Relapse Prevention in Patients With Stable Schizophrenia: A Meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2021. · Recogido en Leucht S, Priller J, Davis JM. Am J Psychiatry. 2024;181:865-78. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20240738
Tres cifras que no son lo mismo. La ED95 sale del metaanálisis dosis-respuesta y marca dónde deja de subir la eficacia media; no es un objetivo obligatorio ni una dosis de inicio.
Los equivalentes de risperidona sirven para comparar entre moléculas, no como calculadora de conversión. Los propios autores lo advierten con un ejemplo: 20 mg/día de olanzapina equivalen a 8,25 mg/día de risperidona, pero como la curva de la risperidona es en campana, no tendría sentido clínico pasar a nadie a 8,25 mg/día. Hay que mirar la curva de cada fármaco, no el número.
Y los rangos autorizados varían entre reguladores.
Los autores señalan además que juzgaron la forma de las curvas por inspección visual y que los intervalos de confianza del 95% eran a menudo amplios: hay incertidumbre real detrás de estas cifras.
Fuente: FDA prescribing information (label) — https://www.accessdata.fda.gov/ · rev. consultar versión vigente · dato de producto, sin grado
0,5–2 mg cada 8–12 h
2–10 mg/día (psicosis)
Rara vez por encima de 20 mg/día; dosis altas no mejoran la eficacia y sí los efectos adversos
Titulación lenta vigilando distonía aguda y acatisia. El decanoato permite administración cada 4 semanas.
Esquizofrenia; síndrome de Tourette; agitación aguda; trastornos graves de conducta.
Distonía aguda, acatisia, parkinsonismo, hiperprolactinemia.
Síndrome neuroléptico maligno; discinesia tardía; prolongación del QT y torsade de pointes (sobre todo por vía intravenosa).
Enfermedad de Parkinson; depresión grave del SNC; QT prolongado. Precaución en demencia (mortalidad aumentada).
En el análisis de 32 agentes, SMD frente a placebo de −0,47 (CrI −0,53 a −0,41; n=4400), por encima de la clorpromazina (−0,44) pero por debajo de la perfenazina (−0,56). Contrapartida motora: uso de antiparkinsonianos con RR 3,12 (2,74–3,50) y acatisia con RR 3,76 (2,99–4,61). Eleva la prolactina 18,49 ng/mL (15,60–21,39). Su ventaja metabólica es real pero conviene precisarla: el aumento de peso fue de 0,54 kg (0,15–0,95), el menor de los agentes que aumentaron significativamente el peso, aunque la ziprasidona no se diferenció de placebo. Reduce la discontinuación frente a placebo (RR 0,90; 0,85–0,95). Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3 En el análisis previo de 15 agentes presentaba el peor OR de efectos extrapiramidales (4,76); al ampliar a 32 agentes, la pimozida lo supera (RR 6,14). Leucht S, et al. Lancet 2013;382:951-62. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60733-3
Precaución con otros fármacos que prolongan el QT y con inhibidores de CYP3A4/2D6.
Ancianos con demencia: mayor mortalidad, evitar. Embarazo: vigilar síntomas extrapiramidales neonatales. Uso intravenoso: monitorizar ECG.
Es el patrón de alta potencia: pocos efectos anticolinérgicos y metabólicos, pero muchos extrapiramidales (distonía aguda, acatisia, parkinsonismo). Distingue las vías: la forma IV se asocia a mayor riesgo de prolongación del QT y torsade, por lo que exige monitorización electrocardiográfica; existe además el decanoato IM de acción prolongada (cada 4 semanas). Sube la dosis no mejora la eficacia por encima del rango, solo los efectos adversos. Contraindicado en enfermedad de Parkinson.
1¿A qué familia química pertenece el haloperidol?
Es una butirofenona, derivada de la serie química de la petidina. No comparte esqueleto con las fenotiazinas.
2¿Cuál fue su SMD frente a placebo en Leucht (2013)?
SMD 0,45 (CrI 0,39–0,51), por encima de clorpromazina (0,38) y por debajo de olanzapina (0,59).
3En ese mismo análisis, ¿qué lugar ocupó en efectos extrapiramidales?
OR 4,76 frente a placebo: el peor de los quince agentes de 2013. Al ampliar a 32 agentes, la pimozida lo supera (RR 6,14 de uso de antiparkinsonianos frente a 3,12 del haloperidol).
4Paradójicamente, ¿en qué desenlace fue el MEJOR de los quince agentes?
Su SMD de aumento de peso fue −0,09, el menor de los quince agentes de 2013. En el análisis de 32 agentes el matiz cambia: el haloperidol aumenta 0,54 kg y la ziprasidona no se diferencia de placebo.
5¿Por qué su perfil «limpio» se traduce en MÁS efectos extrapiramidales?
Sin actividad anticolinérgica intrínseca, el bloqueo D2 en el estriado se expresa sin contrapeso.
6¿Qué riesgo cardiaco se asocia especialmente a la vía intravenosa?
La administración intravenosa se asocia a mayor riesgo de prolongación del QT y torsade; conviene monitorización electrocardiográfica.
7Además de la esquizofrenia, ¿qué indicación clásica tiene?
El síndrome de Tourette es una indicación aprobada, junto con trastornos graves de conducta.
8¿En qué enfermedad neurológica está contraindicado?
El bloqueo D2 empeora el parkinsonismo. En psicosis del párkinson se prefieren otras opciones.
9Aumentar la dosis muy por encima de 10–20 mg/día generalmente:
La ocupación D2 se satura; por encima del rango terapéutico solo aumentan los efectos adversos.
10¿Qué conclusión general extrajeron los autores del análisis en red de 2013?
Las diferencias de eficacia fueron pequeñas y las de efectos adversos sustanciales, lo que cuestiona la dicotomía por generaciones.
Afinidad por los principales receptores del SNC
Cuanto más bajo es el valor de Ki, con más fuerza se une la molécula al receptor.
- D2 Dopamina · Ki 2 nM Alta Diana común de todos los antagonistas D2. Su bloqueo sostiene el efecto antipsicótico y explica los síntomas extrapiramidales y la subida de prolactina.
- D3 Dopamina · Ki 8,5 nM Alta Emparentado con D2; participa en la regulación de la recompensa y la conducta alimentaria.
- D1 Dopamina · Ki 83 nM Media Señalización prefrontal; puede intervenir en la ingesta.
- D4 Dopamina · Ki 1–10 nM (banda) Alta Afinidad alta característica de la clozapina y de varios agentes de primera generación.
- 5-HT1A Serotonina · Ki > 1.000 nM Baja El agonismo parcial se asocia a menos efectos motores y menos prolactina.
- 5-HT2A Serotonina · Ki 73 nM Media Rasgo farmacológico que define a la 2.ª generación. Su antagonismo reduce los efectos motores, pero se asocia a más apetito.
- 5-HT2C Serotonina · Ki > 10.000 nM Insignificante Junto con H1 y D2, es una de las piezas centrales del aumento de peso y del riesgo de diabetes.
- 5-HT7 Serotonina · Ki 100–1000 nM (banda) Baja Implicado en el ánimo y los ritmos circadianos.
- H1 Histamina · Ki > 3.000 nM Insignificante Su bloqueo produce sedación y aumenta el apetito: la afinidad por H1 se correlaciona con el aumento de peso.
- M1 Muscarínico · Ki > 10.000 nM Insignificante Explica sequedad de boca, estreñimiento y visión borrosa; también protege frente a los efectos motores.
- α1 Adrenérgico · Ki 10–100 nM (banda) Media Su bloqueo causa hipotensión ortostática, mareo y sedación.
- α2 Adrenérgico · Ki > 1.000 nM Baja Su antagonismo podría ser metabólicamente protector, al contrario que el de α1.
Valores de Ki medidos: Tabla de afinidades de receptores, PMC8412155. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8412155/
Las filas marcadas «(banda)» proceden de Siafis S, et al. Curr Neuropharmacol. 2018;16:1210-23. https://doi.org/10.2174/1570159X15666170630163616 —compilado de las bases PDSP e iPHACE—, porque la tabla anterior no cubre esos receptores.
Los niveles del termómetro aplican los umbrales publicados por Siafis 2018.
Ojo: las Ki de distintos laboratorios no son intercambiables (varían el tejido, la especie y el radioligando), así que compara con cabeza entre fuentes.
Un receptor sin dato no se muestra.
Qué significa esto en la consulta
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El perfil es casi de D2 puro: sin dato de H1 ni muscarínico en la tabla de referencia. Eso explica que apenas engorde ni seque, y que a la vez pague el precio en efectos motores.
Siafis S, et al. Curr Neuropharmacol. 2018;16:1210-23. https://doi.org/10.2174/1570159X15666170630163616
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La dosis máximamente eficaz ronda los 6,3 mg/día de media. En los años setenta se llegaron a usar 100 mg/día bajo la idea equivocada de que "más ayuda más". Un estudio de referencia halló que 3,4 mg/día era tan eficaz como dosis diez veces mayores.
Leucht S, Priller J, Davis JM. Am J Psychiatry. 2024;181:865-78. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20240738
Material educativo. No reemplaza el criterio clínico ni la ficha técnica oficial del producto.