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Agonismo de los receptores de melatonina con antagonismo de 5-HT2C

Melatonérgicos (MT1/MT2)

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Un mecanismo aparte: en lugar de tocar las monoaminas por recaptación, actúan sobre el reloj biológico. La agomelatina es agonista de los receptores de melatonina MT1/MT2 y antagonista de 5-HT2C: mejora el sueño y resincroniza los ritmos circadianos sin síndrome de retirada ni disfunción sexual, a cambio de vigilar la función hepática.

Los fármacos 1 fármaco
Ponte a prueba

Diez preguntas para repasar la clase: cinco de primer orden, tres de análisis y dos casos clínicos. Pulsa cada pregunta para ver la respuesta.

Este cuestionario no cita: repite.Ninguna cifra se estrena aquí. Cada número de una respuesta está sostenido (con su artículo, su intervalo y sus límites) en la página de donde viene, y es ahí donde hay que ir a discutirlo. Se dice porque las respuestas de un cuestionario son lo más memorizado de un sitio docente y lo menos discutido, que es justo la combinación con la que una cifra mal leída se queda a vivir en la cabeza de alguien.

Preguntas de primer orden

1 ¿Cuál es el mecanismo de la agomelatina?

Agonista de los receptores de melatonina MT1 y MT2 y antagonista neutro del 5-HT2C.

2 ¿Qué ventaja tiene sobre los ISRS en cuanto a efectos adversos?

No produce disfunción sexual ni síndrome de retirada.

3 ¿Qué hay que vigilar durante el tratamiento?

La función hepática (transaminasas).

4 ¿Qué fármaco hay que evitar por interacción con el CYP1A2?

La fluvoxamina, un inhibidor potente del CYP1A2.

5 ¿Sobre qué mejora, además del ánimo?

Sobre el sueño y los ritmos circadianos.

Preguntas de análisis

6 ¿Por qué se dice que su acción es «sinérgica»?

Porque ni la melatonina sola ni un antagonista 5-HT2C solo reproducen su efecto: hace falta la combinación de ambas acciones.

7 ¿Cómo aumenta la dopamina y la noradrenalina frontales sin tocar transportadores?

Bloqueando el receptor 5-HT2C, lo que desinhibe las vías dopaminérgicas y noradrenérgicas de la corteza frontal.

8 ¿Por qué no produce síndrome de retirada?

Por su antagonismo «neutro» del 5-HT2C, que devuelve la señal a su valor basal en lugar de suprimirla.

Casos clínicos

9 Paciente con depresión, insomnio y mala tolerancia sexual a los ISRS. ¿Qué opción considerar?

La agomelatina, que mejora el sueño y los ritmos y es neutra en lo sexual; hay que controlar las transaminasas al inicio.

10 Paciente en agomelatina con transaminasas cuatro veces por encima del límite. ¿Qué hacer?

Suspender el fármaco y reevaluar: es una señal de hepatotoxicidad.

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Cuánto tardan en hacer efecto

El «tardan de dos a cuatro semanas» tampoco es cierto aquí. Es la frase que casi todos decimos en consulta, y la que hace que un paciente abandone en la semana dos pensando que no le sirve. Lo que el metaanálisis encuentra es que la mejoría ya está ahí al terminar la primera semana, y que sigue creciendo después.

Depresión mayor unipolar

Se empieza a ver
Final de la primera semana
El grueso de la mejoría
Semanas 1–2, y sigue subiendo
Cuándo juzgarlo
A las 4–6 semanas

Al final de la primera semana ya hay mejoría sintomática con ISRS frente a placebo, y la probabilidad de haber alcanzado una reducción del 50 % en la escala de Hamilton a la semana es 1,64 veces la del placebo (IC 95 % 1,20–2,25). De los modelos que los autores compararon, el de respuesta PRECOZ es el que mejor ajusta los datos; el de respuesta retardada no. La mejoría continúa después, a ritmo decreciente, durante al menos seis semanas.

Ojo: esto está medido en los ISRS. No hay un metaanálisis equivalente del curso temporal para los de esta carpeta, y suponer que se comportan igual sería la etiqueta de clase otra vez.

El matiz. Lo que este artículo NO da es la otra mitad de lo que sí hay en esquizofrenia: aquí no existe una regla de decisión validada del tipo «si a las dos semanas no ha mejorado nada, cambie». Tampoco compara unos ISRS con otros. Excluyó los ensayos limitados a mayores de 65 años y a comorbilidades concretas, así que no habla del paciente mayor. Y los propios autores declaran que la extracción de datos la hizo un solo revisor, que es su limitación metodológica más seria.

Taylor MJ, Freemantle N, Geddes JR, Bhagwagar Z. Early onset of selective serotonin reuptake inhibitor antidepressant action: systematic review and meta-analysis. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(11):1217-23. 50 ensayos identificados de más de 500 citas · análisis principal sobre 28 ensayos aleatorizados y 5.872 pacientes · doi:10.1001/archpsyc.63.11.1217 · PMID 17088502

Por qué conviene decirlo bien. Los efectos adversos de un ISRS aparecen antes que el beneficio, casi siempre en los primeros días. Si al paciente le anunciamos que no va a notar nada en un mes, lo que le estamos diciendo en la práctica es que durante ese mes solo va a notar las náuseas. Decirle que la mejoría empieza en la primera semana, aunque sea pequeña y aunque él todavía no la llame mejoría, es lo que sostiene la adherencia justo en el tramo en el que más gente lo deja. Y hay una asimetría que conviene tener clara: en esquizofrenia, la falta de mejoría a las dos semanas predice bien la no respuesta; en depresión eso no está establecido, así que la primera semana sirve para acompañar, no para decidir un cambio.

Siguiente paso

Material educativo. Cada molécula se describe por su diana y su modo de acción, no por su etiqueta de clase.

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