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Modulan el glutamato en vez de las monoaminas

Glutamatérgicos (NMDA)

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Un cambio de paradigma: en vez de tocar las monoaminas, actúan sobre el glutamato. Auvelity combina dextrometorfano, que es antagonista del receptor NMDA y agonista sigma-1, la misma diana que la ketamina pero más suave, con bupropión, que no está tanto por su efecto propio como para bloquear el CYP2D6 y sostener los niveles del dextrometorfano. Es el primer mecanismo antidepresivo oral no monoaminérgico en más de 60 años, con un inicio de acción rápido.

Los fármacos 1 fármaco
Ponte a prueba

Diez preguntas para repasar la clase: cinco de primer orden, tres de análisis y dos casos clínicos. Pulsa cada pregunta para ver la respuesta.

Este cuestionario no cita: repite.Ninguna cifra se estrena aquí. Cada número de una respuesta está sostenido (con su artículo, su intervalo y sus límites) en la página de donde viene, y es ahí donde hay que ir a discutirlo. Se dice porque las respuestas de un cuestionario son lo más memorizado de un sitio docente y lo menos discutido, que es justo la combinación con la que una cifra mal leída se queda a vivir en la cabeza de alguien.

Preguntas de primer orden

1 ¿Cuáles son los dos componentes de Auvelity?

Dextrometorfano y bupropión.

2 ¿Cuál es el papel principal del bupropión en la combinación?

Inhibir el CYP2D6 para elevar y prolongar los niveles del dextrometorfano.

3 ¿Cuál es la diana del dextrometorfano?

Es antagonista del receptor NMDA (glutamatérgico) y agonista del receptor sigma-1.

4 ¿Por qué se le llama «ketamina en pastilla»?

Porque comparte el mecanismo NMDA de la ketamina, aunque es un antagonista mucho más débil.

5 ¿Qué tiene de novedoso su mecanismo?

Es el primer antidepresivo oral no monoaminérgico en más de 60 años, con un inicio de acción rápido.

Preguntas de análisis

6 ¿Por qué el dextrometorfano necesita al bupropión para funcionar como antidepresivo?

Porque sin él el CYP2D6 lo degrada demasiado rápido; el bupropión bloquea esa vía y multiplica sus niveles.

7 ¿Por qué el mecanismo glutamatérgico se asocia a un inicio más rápido?

Porque modula la señalización del glutamato y la neuroplasticidad de forma más directa que las monoaminas.

8 ¿Qué precauciones hereda del componente bupropión?

El descenso del umbral convulsivo y la contraindicación con los IMAO.

Casos clínicos

9 Paciente con depresión que no responde a varios antidepresivos monoaminérgicos. ¿Qué opción de mecanismo distinto cabe considerar?

Auvelity (dextrometorfano/bupropión), que actúa sobre el glutamato (NMDA) y el sigma-1, una vía diferente.

10 Paciente candidato a Auvelity con antecedente de convulsiones. ¿Qué reparo?

El bupropión baja el umbral convulsivo, así que en pacientes con riesgo de convulsiones hay que evitarlo o extremar la precaución.

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Cuánto tardan en hacer efecto

El «tardan de dos a cuatro semanas» tampoco es cierto aquí. Es la frase que casi todos decimos en consulta, y la que hace que un paciente abandone en la semana dos pensando que no le sirve. Lo que el metaanálisis encuentra es que la mejoría ya está ahí al terminar la primera semana, y que sigue creciendo después.

Depresión mayor unipolar

Se empieza a ver
Final de la primera semana
El grueso de la mejoría
Semanas 1–2, y sigue subiendo
Cuándo juzgarlo
A las 4–6 semanas

Al final de la primera semana ya hay mejoría sintomática con ISRS frente a placebo, y la probabilidad de haber alcanzado una reducción del 50 % en la escala de Hamilton a la semana es 1,64 veces la del placebo (IC 95 % 1,20–2,25). De los modelos que los autores compararon, el de respuesta PRECOZ es el que mejor ajusta los datos; el de respuesta retardada no. La mejoría continúa después, a ritmo decreciente, durante al menos seis semanas.

Ojo: esto está medido en los ISRS. No hay un metaanálisis equivalente del curso temporal para los de esta carpeta, y suponer que se comportan igual sería la etiqueta de clase otra vez.

El matiz. Lo que este artículo NO da es la otra mitad de lo que sí hay en esquizofrenia: aquí no existe una regla de decisión validada del tipo «si a las dos semanas no ha mejorado nada, cambie». Tampoco compara unos ISRS con otros. Excluyó los ensayos limitados a mayores de 65 años y a comorbilidades concretas, así que no habla del paciente mayor. Y los propios autores declaran que la extracción de datos la hizo un solo revisor, que es su limitación metodológica más seria.

Taylor MJ, Freemantle N, Geddes JR, Bhagwagar Z. Early onset of selective serotonin reuptake inhibitor antidepressant action: systematic review and meta-analysis. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(11):1217-23. 50 ensayos identificados de más de 500 citas · análisis principal sobre 28 ensayos aleatorizados y 5.872 pacientes · doi:10.1001/archpsyc.63.11.1217 · PMID 17088502

Por qué conviene decirlo bien. Los efectos adversos de un ISRS aparecen antes que el beneficio, casi siempre en los primeros días. Si al paciente le anunciamos que no va a notar nada en un mes, lo que le estamos diciendo en la práctica es que durante ese mes solo va a notar las náuseas. Decirle que la mejoría empieza en la primera semana, aunque sea pequeña y aunque él todavía no la llame mejoría, es lo que sostiene la adherencia justo en el tramo en el que más gente lo deja. Y hay una asimetría que conviene tener clara: en esquizofrenia, la falta de mejoría a las dos semanas predice bien la no respuesta; en depresión eso no está establecido, así que la primera semana sirve para acompañar, no para decidir un cambio.

Siguiente paso

Material educativo. Cada molécula se describe por su diana y su modo de acción, no por su etiqueta de clase.

Twenty Twenty-Five

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