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Todas hacen lo mismo en el receptor: lo que las separa es cuánto duran, en qué se convierten y por dónde salen del hígado

Benzodiacepinas

9
Ultracorta · menos de 6 h 1 fármaco
Intermedia · 6 a 24 h 5 fármacos

Las que solo usan fase II · LOT

«Lorazepam, oxazepam, temazepam = LOT.» Son las tres que se eliminan sobre todo por glucuronidación directa: no pasan por el citocromo P450 y no dejan metabolitos activos que alarguen el efecto. La conjugación se conserva mucho mejor que la oxidación cuando el hígado falla, así que son las del hepatópata y las del anciano, y las que no se enredan con inhibidores ni inductores del CYP3A4. Con un matiz que la frase esconde: el temazepam tiene además una vía oxidativa minoritaria que lo convierte en oxazepam, así que es el menos puro de los tres.

LorazepamFase II pura · glucuronidación directa, sin metabolito activo. Absorción intramuscular fiable
OxazepamFase II pura · es el metabolito final de media familia; absorción lenta, poco atractiva para el uso indebido
TemazepamFase II · y algo de I · sobre todo conjugación, pero una fracción pasa a oxazepam por citocromo

Las iniciales forman la palabra. Toca un nombre para abrir su ficha.

Larga · más de 24 h 3 fármacos
Lado a lado

Las 9 moléculas de Benzodiacepinas, comparadas

Comparten el mecanismo. Se diferencian en lo que hacen además, y ahí está casi todo lo que decide la elección.

Benzodiacepinas · comparación de 9 fármacos, campo a campo
Fármaco Diana y modo Vida media Metabolismo Inicio Rango Máxima Grado Lo que lo separa
Ultracorta · menos de 6 h
Midazolam GABA · Modulador alostérico positivo1,5–2,5 h. Sin metabolito activo relevante a dosis única; el α-hidroxi-midazolam sí se acumula en perfusión prolongada y en fallo renal.CYP3A4, de forma intensa. Es la benzodiacepina más sensible a los inhibidores del 3A4: claritromicina, itraconazol, ritonavir y el jugo de toronja pueden multiplicar su exposición.Sedación consciente en adulto: 1–2,5 mg IV lentos, titulando. En anciano, la mitad.Muy dependiente del contexto y de la vía. Crisis convulsiva fuera del hospital: 10 mg IM, bucal o intranasal en el adulto.No hay techo fijo: se titula al efecto y con capacidad de ventilar al paciente.No establecidoEs la única de esta lista que se usa casi siempre por vía no oral, y la que más depende del CYP3A4.
Intermedia · 6 a 24 h
Lorazepam GABA · Modulador alostérico positivo10–20 h. Ningún metabolito activo.Solo fase II: glucuronidación directa. No pasa por el citocromo P450, así que no se enreda con inhibidores ni inductores del CYP3A4, y su aclaramiento se conserva cuando el hígado falla. Es la L del LOT.Ansiedad: 2–3 mg/día repartidos en 2–3 tomas (rango habitual 2–6 mg/día, con la toma mayor al acostarse). En anciano o debilitado, 1–2 mg/día repartidos.1–6 mg/día repartidos. Agitación aguda: 1–2 mg IM, repetibles.Alrededor de 10 mg/día en adulto, y bastante menos en anciano.No establecidoNo establecido
Oxazepam GABA · Modulador alostérico positivo4–15 h. Ningún metabolito activo: es el metabolito final de diazepam, clorazepato, prazepam, clordiazepóxido y temazepam.Solo fase II: glucuronidación directa y salida por la orina. Es la O del LOT.10–15 mg tres o cuatro veces al día.30–60 mg/día en ansiedad; hasta 120 mg/día en abstinencia alcohólica.No establecidoNo establecidoNo establecido
Temazepam GABA · Modulador alostérico positivo8–20 h. Una fracción pasa a oxazepam, de vida media parecida, así que no alarga el efecto.Sobre todo fase II, glucuronidación directa. Pero tiene además una vía oxidativa minoritaria por citocromo que lo convierte en oxazepam: es la T del LOT y la menos pura de las tres.7,5–15 mg al acostarse.7,5–30 mg. En anciano, 7,5 mg.No establecidoNo establecidoNo establecido
Alprazolam GABA · Modulador alostérico positivo6–12 h en unas fuentes, 8–16 h en otras. Corta para una molécula que se usa a demanda varias veces al día. Sin acumulación de metabolitos oxidativos.CYP3A4. Metabolitos principales: 4-hidroxi y α-hidroxi-alprazolam, de escaso peso clínico.Ansiedad: 0,25–0,5 mg dos o tres veces al día. En anciano, 0,25 mg.0,75–4 mg/día en ansiedad. En pánico se han usado hasta 10 mg/día, con la dependencia que eso implica.Depende de la indicación: 10 mg/día en trastorno de pánico; 4 mg/día en ansiedad. Cada cifra, con su fuente, en la tabla de dosis por indicación.No establecidoSe lleva una visita a urgencias por uso indebido por cada 311 recetas, frente a 1/321 del clonazepam, 1/517 del diazepam y 1/540 del lorazepam.
Bromazepam GABA · Modulador alostérico positivo10–20 h. Metabolitos activos menores.Hepático por citocromo P450, con hidroxilación y posterior conjugación. No es de las del LOT.1,5–3 mg dos o tres veces al día. En anciano, 1,5 mg.3–12 mg/día repartidos en ambulatorio.Hasta 36 mg/día se describe en medio hospitalario; en consulta rara vez se justifica pasar de 12.No establecidoEn la serie francesa de doctor shopping quedó en el grupo de potencial de abuso intermedio, con el alprazolam y el clonazepam.
Larga · más de 24 h
Clonazepam GABA · Modulador alostérico positivo18–50 h. Sin metabolito activo relevante: aquí la vida media sí describe la duración, al contrario que en el diazepam.CYP3A4, por nitrorreducción a 7-amino-clonazepam, inactivo, que después se acetila.Pánico: 0,25 mg dos veces al día. Epilepsia: 0,5 mg tres veces al día en adulto.0,5–4 mg/día en pánico; hasta 20 mg/día en epilepsia, aunque rara vez se justifica.Depende de la indicación: 20 mg/día en los trastornos convulsivos; 4 mg/día en trastorno de pánico. Cada cifra, con su fuente, en la tabla de dosis por indicación.No establecidoNo establecido
Clordiazepóxido GABA · Modulador alostérico positivo5–30 h la molécula, pero la cadena de metabolitos llega a unas 100 h: desmetilclordiazepóxido, demoxepam y nordazepam, todos activos, hasta terminar en oxazepam.Citocromo P450, en varios pasos sucesivos. Es el ejemplo extremo de que lo que dura es lo que deja detrás, no la molécula que se receta.Abstinencia alcohólica: 25–50 mg cada 6 h el primer día, ajustando por síntomas. Ansiedad: 5–10 mg tres veces al día.25–100 mg/día repartidos; en abstinencia grave se han usado más el primer día.Depende de la indicación: 300 mg/día en la abstinencia alcohólica; 100 mg/día en ansiedad. Cada cifra, con su fuente, en la tabla de dosis por indicación.No establecidoFue la primera benzodiacepina comercializada, en 1960, y abrió la clase entera.
Diazepam GABA · Modulador alostérico positivo20–100 h la molécula, y su metabolito nordazepam (desmetildiazepam) 40–100 h. Algunas fuentes dan 22–72 h y 30–300 h: los rangos varían mucho con la edad.CYP2C19 y CYP3A4 a nordazepam y, en menor medida, a temazepam. Los dos confluyen en oxazepam, que se conjuga y sale.Ansiedad: 2–5 mg dos o tres veces al día. En anciano, 2 mg y con reservas.4–40 mg/día según indicación. Abstinencia alcohólica: 10–20 mg repetibles, con autotitulación decreciente.No establecidoNo establecidoEs la unidad de referencia de las equivalencias: todas se expresan en miligramos de diazepam.

Los datos salen de cada ficha. Donde dice «no establecido», el campo aún no tiene fuente en esta versión.

Cómo se deja una benzodiacepina

Antes que nada: nunca de golpe. Todas las guías coinciden en que no debe suspenderse de forma brusca ni reducirse demasiado rápido, porque la retirada puede incluir convulsiones y comprometer la vida. La FDA lo recoge en su recuadro de advertencia. Lo que sigue es material docente para entender el porqué de las pautas, no una pauta para copiar.

Hay una distinción que ordena todo lo demás: dependencia física no es adicción. La primera es neuroadaptación (el cuerpo se ha ajustado al fármaco y protesta al quitarlo) y aparece en pacientes que toman exactamente lo que se les recetó. La segunda añade componentes psicológicos y conductuales. Alrededor del 98 % de quienes toman benzodiacepinas están en el primer caso, y hasta el 90 % de los usuarios de larga duración tienen síntomas al reducir. Una retirada dura no significa que el paciente sea adicto.

Por qué el final es la parte difícil

La relación entre la dosis y la ocupación del receptor GABA-A es hiperbólica, por la ley de acción de masas: cada molécula extra hace cada vez menos, porque quedan menos receptores libres. La consecuencia práctica es contraintuitiva y explica casi todo el sufrimiento de las retiradas mal llevadas.

La misma bajada de 12,5 mg de diazepam, cuatro vecessin verificar por el autor
TramoBajadaOcupación GABA-A que se pierde
50 mg → 37,5 mg12,5 mg6,6 puntos
37,5 mg → 25 mg12,5 mg10,0 puntos
25 mg → 12,5 mg12,5 mg16,7 puntos
12,5 mg → 0 mg12,5 mg33,6 puntos

Las cuatro bajadas son de 12,5 mg. La última cuesta cinco veces más en ocupación de receptor que la primera. Y el dato que mejor lo resume: pasar de 5 a 0 mg cambia la ocupación en 16,8 puntos, más que pasar de 100 a 50 mg, que la cambia en 13,3. Por eso el paciente que venía bien de repente se hunde en el último tramo, y por eso no es que «se haya vuelto dependiente al final»: es la forma de la curva.

Los dos métodos

El método Ashton

El manual de Heather Ashton, de Newcastle, es la referencia histórica y la que más pacientes han usado. Propone cambiar a una benzodiacepina de vida media larga, habitualmente diazepam, sustituyendo de forma gradual y estabilizando dos semanas o más, y después bajar en escalones proporcionales muy lentos, con el paciente marcando el ritmo. La lógica del cambio es que una vida media larga aplana las oscilaciones de concentración y evita la retirada entre tomas.

Su punto débil, dicho por quienes lo recomiendan. Las tablas de equivalencia entre benzodiacepinas «se basan en opinión de expertos, muestran alta variabilidad entre individuos» y el cambio de molécula «conlleva riesgos por bioequivalencias inciertas». Además, no todo el mundo tolera bien el diazepam: sedación y ánimo bajo son motivos frecuentes de abandono. La evidencia no apoya ni descarta con claridad el cambio de molécula.

El descenso hiperbólico

No cambia de molécula: cambia la forma del descenso. En vez de restar siempre los mismos miligramos, se resta siempre el mismo porcentaje de la dosis actual (del 5 al 10 %), de modo que los escalones se van haciendo más pequeños según baja la dosis. Así la ocupación del receptor cae de forma lineal, que es lo que se quiere.

La equivalencia es cómoda de recordar: bajar un 10 % de la dosis actual equivale a unos 2 puntos de ocupación, y un 5 % a un punto. En la práctica: una bajada de prueba del 5 al 10 %, dos a cuatro semanas de observación, y solo se sigue cuando el paciente lleva al menos una semana sin síntomas. Si aparecen, se pausa o se retrocede y se reanuda más despacio.

Los dos ejemplos, calculados

Las tablas que siguen son aritmética de la regla publicada (bajar un 10 % de la dosis actual en cada escalón), no una pauta prescriptiva. Sirven para ver el orden de magnitud del tiempo, que es lo que casi nadie anticipa: desde 4 mg hasta poder parar hacen falta unos 51 escalones. A dos semanas por escalón son cerca de dos años; a cuatro semanas, cerca de cuatro. Ese es el rango que la propia literatura describe como «meses, y en ocasiones años».

Clonazepam, 4 mg/día → 0

Su perfil. Alta potencia, pero con vidas medias alfa y beta largas. Eso le da menos oscilación de concentración entre tomas y menos ansiedad de fin de dosis que a las de acción corta, y es lo que la hace, dentro de lo difícil, la más manejable de las dos.

Paso previo. No suele hacer falta repartir más las tomas: su perfil ya amortigua las oscilaciones. Se estabiliza en la dosis actual y se empieza.

Clonazepam: bajando un 10 % de la dosis actual en cada escalónejemplo docente · sin verificar por el autor
EscalónDosisDe la inicialTiempo transcurrido
04 mg100,0 %inicio
62,126 mg53,1 %3 meses
121,13 mg28,2 %6 meses
180,6 mg15,0 %8 meses
240,319 mg8,0 %11 meses
300,17 mg4,2 %14 meses
360,09 mg2,3 %17 meses
420,048 mg1,2 %19 meses
480,025 mg0,6 %22 meses
510,019 mg0,5 %23 meses

Dónde se atasca. El problema del clonazepam está al final, y es de formulación. El comprimido más pequeño habitual es de 0,5 mg; un cuarto de ese comprimido, 0,125 mg, todavía ocupa el 7,8 % de los receptores GABA-A según la tabla de Horowitz. Eso es más que un escalón entero del 10 % cuando ya se va por dosis bajas. Dicho de otro modo: con comprimidos no se puede terminar. En Colombia la fórmula líquida ya existe y es la presentación más usada: las gotas de 2,5 mg/mL, en las que una gota es 0,1 mg. Con ellas se baja de gota en gota hasta 0,1 mg por escalón, y por debajo de eso se diluye (por ejemplo, 10 gotas en 10 mL de agua dan 0,01 mg por cada 0,1 mL, medido con jeringa). La cápsula magistral y la báscula de precisión quedan para quien no tenga las gotas.

Alprazolam, 4 mg/día → 0

Su perfil. Es el peor caso del grupo y conviene decirlo sin rodeos. Las triazolobenzodiacepinas, alprazolam y triazolam, tienen el mayor riesgo de retirada de toda la clase por tres razones que se suman: lipofilia, potencia alta y afinidad de unión alta al receptor GABA-A. Y son, además, las que más se acaban usando a dosis altas y durante mucho tiempo.

Paso previo. Aquí hay un paso PREVIO al descenso, y saltárselo es el error más común. El alprazolam tiene una vida media alfa, la de redistribución, muy corta, así que produce retirada entre tomas: el paciente ya está en abstinencia varias veces al día antes de haber bajado un solo miligramo. Antes de tocar la dosis se reparte la misma cantidad diaria en más tomas para aplanar las oscilaciones, y se estabiliza. Solo entonces empieza el descenso.

Alprazolam: bajando un 10 % de la dosis actual en cada escalónejemplo docente · sin verificar por el autor
EscalónDosisDe la inicialTiempo transcurrido
04 mg100,0 %inicio
62,126 mg53,1 %3 meses
121,13 mg28,2 %6 meses
180,6 mg15,0 %8 meses
240,319 mg8,0 %11 meses
300,17 mg4,2 %14 meses
360,09 mg2,3 %17 meses
420,048 mg1,2 %19 meses
480,025 mg0,6 %22 meses
510,019 mg0,5 %23 meses

Dónde se atasca. La misma trampa de formulación, y antes: el comprimido más pequeño habitual es de 0,25 mg, que es el 6 % de la dosis de partida. La cola del descenso exige líquido o fórmula magistral igual que en el clonazepam, y con menos margen para improvisar.

Cómo se termina de verdad

El último escalón hasta cero no puede ser mayor, en ocupación de receptor, que los que el paciente ya toleró. Para el diazepam eso significa dosis finales de 0,2 a 0,5 mg (entre el 1 y el 2 % de ocupación), y algunas personas necesitan menos todavía. Con los comprimidos del mercado eso no se alcanza: hacen falta fórmulas líquidas, preparados de farmacia magistral, dilución de un líquido existente con pipeta, o báscula de precisión para pesar fragmentos.

Existe también el microdescenso: bajadas diarias mínimas en vez de saltos cada dos o cuatro semanas. Se calcula repartiendo un escalón previsto entre los días elegidos (por ejemplo 3 mg a lo largo de 30 días son 0,1 mg al día) y suaviza aún más las oscilaciones, a cambio de exigir jeringas pequeñas, diluciones precisas y un registro cuidadoso.

Lo que no se sabe, y en qué hay desacuerdo

  • No existe ningún ensayo aleatorizado que compare el descenso lineal con el hiperbólico. El hiperbólico es una inferencia de la farmacología del receptor, con apoyo de la experiencia clínica y de los servicios especializados, pero sin el ensayo que lo demuestre.
  • Las guías no están de acuerdo. La guía conjunta de la ASAM de 2025, financiada por la FDA y firmada con otras nueve sociedades incluida la Asociación Americana de Psiquiatría (Brunner et al., J Gen Intern Med 2025;40:2814-59, PMID 40526204), recomienda el descenso lineal (5 a 10 % de la dosis diaria de partida cada 2 a 4 semanas) como estrategia preferida, aunque cita el enfoque hiperbólico para quienes presenten síntomas de retirada. NICE y el Maudsley recomiendan el proporcional. Conviene además leer la letra pequeña: «5–10 %» significa cosas distintas según si se calcula sobre la dosis de partida, lineal, o sobre la dosis actual, proporcional.
  • Las curvas de ocupación proceden de PET con flumazenilo en primates no humanos, con dosis únicas y promedios de población. La forma hiperbólica es robusta porque la impone la ley de acción de masas, pero los puntos exactos de inflexión pueden variar entre personas.
  • No hay ningún fármaco aprobado para la retirada. El panel de la ASAM concluyó que ningún medicamento tenía datos suficientes para recomendarlo, y NICE advierte expresamente contra añadir betabloqueantes, antidepresivos o antipsicóticos: ajustar o retroceder el descenso es preferible a añadir un fármaco que puede crear su propia dependencia.
  • Las equivalencias entre benzodiacepinas están en cada ficha de esta carpeta, expresadas en miligramos de diazepam y tomadas de la tabla de Ashton. Vienen de consenso, no de ensayos de conversión, y difieren entre fuentes: para el alprazolam, Ashton da 0,5 mg ≈ 10 mg de diazepam y los algoritmos de dosis equivalente dan 1 mg, un factor de dos. Se aplican con sustitución gradual y dos semanas o más de estabilización, sin mezclar tablas dentro de una misma pauta, y con el paciente, no la tabla, marcando si la conversión fue suficiente.

De dónde sale este bloque. Horowitz M, Lamberson N, Brandt J, Framer A, Shapiro B, Sørensen A, Cadogan C, Ritvo A, Taylor D. Pharmacological principles for safe benzodiazepine and Z-drug dose reduction. Psychol Med. 2026;56:e198. doi:10.1017/S0033291726104887 · PMID 42312333. Localizado y verificado en PubMed; el texto completo es de acceso abierto. Las cifras de ocupación, la regla del 5–10 %, la equivalencia con puntos de ocupación, las dosis finales y la posición de cada guía están tomadas de ahí. Los esquemas de los dos ejemplos son aritmética de esa regla, calculada por el sitio.

HerramientaEquivalencia de benzodiacepinas (tabla de Ashton)Los 27 fármacos de la tabla 1 del manual de Ashton convertidos a diazepam, con la vida media pegada a cada resultado, porque la tabla mide potencia y no lo difícil que será dejarlo. Un rango entra como rango y sale como rango.Abrir la herramienta →

La hoja de clase: el receptor y sus subunidades, las vidas medias, el LOT, el árbol hacia el oxazepam y qué se sabe de la dependencia →

Siguiente paso

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Material educativo. Cada molécula se describe por su diana y su modo de acción, no por su etiqueta de clase.

Twenty Twenty-Five

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