Estructura de tres anillos, mecanismos distintos: ordenados por diana y modo de acción

Tricíclicos

serotonina

noradrenalina

El nombre engaña: «tricíclico» describe su estructura (tres anillos), no su mecanismo, y como grupo son de lo más heterogéneo. Gillman insiste en juzgarlos uno a uno con la lógica de la NbN: la clomipramina y la imipramina son las que tienen acción serotoninérgica clínicamente relevante (la clomipramina, por su metabolito noradrenérgico, se comporta como un SNRI, y para muchos es el mejor); la nortriptilina y la desipramina son noradrenérgicas casi puras (aminas secundarias); y la doxepina y la trimipramina son, en realidad, antihistamínicos H1 más que antidepresivos, mejor entendidos como sedantes o hipnóticos. Es el ejemplo perfecto del argumento de Zohar: agrupar por estructura oculta lo que de verdad importa, el modo de acción. Fuentes: Gillman K, «The TCAs Overview and Update» (psychotropical.com), para el reparto fármaco a fármaco; Zemach S, Zohar J. Asian J Psychiatry 2025;103:104317, para la tesis de la nomenclatura. Nótese que la tabla 3 de Zemach y Zohar clasifica la doxepina como inhibidor dual de la recaptación: el juicio sobre la doxepina y la trimipramina es de Gillman, no de la NbN.

Más información

TablaReceptores de los antidepresivosDiecisiete compuestos por ocho dianas, con la tabla 3 de Owens 1997 entera: 84 celdas medidas y 49 vacías, cada una con su especie y su preparación. Por qué la paroxetina es el ISRS anticolinérgico, y por qué la trazodona no es sobre todo un inhibidor de la recaptación.Ver la matriz →

Carga anticolinérgica, en miligramos de difenhidramina

Decir que un fármaco «es anticolinérgico» no permite sumar. Esta escala sí: convierte la afinidad por el receptor muscarínico M1 en una equivalencia frente a la difenhidramina, de modo que 1 mg de un fármaco con equivalencia 3 «pesa» como 3 mg de difenhidramina. Multiplicando por la dosis diaria se obtiene una carga en miligramos que se puede sumar entre todos los fármacos del paciente. Cuanto menor es la Ki, mayor la afinidad y mayor la equivalencia.

Fármaco	Ki M1 (nM) menor = más afín	Equivalencia por cada mg	Dosis habituales mg/día	Carga a esas dosis mg de difenhidramina
Amitriptilina	8,90	8,99	50–300	449–2697
Doxepina	23	3,48	6–300	21–1043
Imipramina	46	1,74	75–200	130–348
Nortriptilina	53	1,51	50–150	75–226
Difenhidramina (referencia)	80	1	25–300	25–300

Por qué esto importa justo aquí. Los tricíclicos son, con diferencia, los antidepresivos más anticolinérgicos, y la amitriptilina encabeza la lista de toda la psicofarmacología junto a los antiparkinsonianos: a 150 mg/día arrastra unos 1350 mg de equivalentes de difenhidramina, más de cuatro veces la dosis máxima habitual de difenhidramina como hipnótico. La nortriptilina, su metabolito, es seis veces menos anticolinérgica que ella: ese es el argumento farmacológico para preferirla en personas mayores, y viene de la tabla y no de una impresión clínica.

Y la trampa clásica: sedación no es igual a anticolinérgico. La doxepina es intensamente sedante, pero su sedación es sobre todo antihistamínica (Ki H1 de 0,17 nM, la más potente de la tabla), no anticolinérgica. Confundir las dos cosas lleva a cambiar de fármaco en la dirección equivocada.

Sedación: ¿histamina o acetilcolina?

Muchos fármacos que se creen anticolinérgicos solo son antihistamínicos. Distinguirlo cambia la decisión clínica: si lo que molesta es la sedación, el problema puede estar en H1 y no en M1.

Fármaco	Ki M1 (nM)	Ki H1 (nM)	Lectura
Doxepina	23	0,17	Mucho más antihistamínica que anticolinérgica
Amitriptilina	8,90	8,3	Las dos cosas por igual
Imipramina	46	37	Las dos cosas por igual
Nortriptilina	53	61	Las dos cosas por igual

Calculadora de carga anticolinérgica. Para sumar la carga de un paciente concreto, incluyendo los fármacos no psiquiátricos, que suelen ser la mayor parte: acbcalc.com. Combina la escala ACB (Anticholinergic Cognitive Burden) con la alemana GABS y es de acceso libre, sin registro. Aviso honesto: es un recurso educativo mantenido por dos profesionales a título particular (Rebecca King y Steve Rabino), no una guía oficial ni una herramienta validada por una sociedad científica, y sus propios autores advierten de que no sustituye al criterio médico. Ojo además a que usa escalas ordinales de 0 a 3, mientras que la tabla de arriba es una escala continua: no son intercambiables, sirven para lo mismo por caminos distintos.

Fuente de las dos tablas: Badre N, Geier E. Anticholinergic Equivalence in Psychotropic Medications: A Guide for Psychiatrists. J Clin Psychopharmacol. 2025. doi:10.1097/JCP.0000000000002073 (tablas 1 y 2). La equivalencia se calcula como Ki M1 de la difenhidramina dividida por la Ki M1 del fármaco.
Aviso sobre las Ki. Estas Ki no coinciden del todo con las de la tabla de receptores de este mismo sitio, que procede de otra fuente: aquí la clorpromazina figura con 71 nM y allí con 47; la clozapina con 12 y allí con 14; la olanzapina con 26 y allí con 24. No es un error de ninguna de las dos: las Ki medidas en laboratorios distintos, con tejidos y radioligandos distintos, no son intercambiables. Se conservan las de este artículo porque sus equivalencias derivan de ellas y mezclarlas rompería el cálculo.
Huecos declarados. El artículo no incluye la clomipramina, la desipramina ni la trimipramina: no hay equivalencia publicada y aquí no se inventa ninguna. De los siete tricíclicos de este grupo, solo cuatro tienen cifra.

Serotonina y noradrenalina (aminas terciarias) 3 fármacos

Predominio noradrenérgico (aminas secundarias) 2 fármacos

Antihistamínicos y sedantes (mal clasificados como antidepresivos) 2 fármacos

Lado a lado

Las 7 moléculas de Tricíclicos, comparadas

Comparten el mecanismo. Se diferencian en lo que hacen además, y ahí está casi todo lo que decide la elección.

Tricíclicos · comparación de 7 fármacos, campo a campo
Fármaco	Diana y modo	Vida media	Metabolismo	Inicio	Rango	Máxima	Grado	Lo que lo separa
Serotonina y noradrenalina (aminas terciarias)
Amitriptilina	Noradrenalina, serotonina · Multimodal	≈ 10–28 horas (más la de la nortriptilina)	Hepático (CYP2D6, CYP2C19) → nortriptilina (metabolito activo)	10–25 mg/día (menos en dolor/insomnio)	75–150 mg/día (depresión); 10–75 mg (dolor/insomnio)	150 mg/día (ambulatorio). Depende de la indicación y de la ficha. Según la etiqueta de la FDA, 150 mg/día en depresión, en el paciente ambulatorio. Según la ficha europea, 100 mg/día en dolor neuropático y en la profilaxis de la cefalea tensional y la migraña, y por encima solo con precaución; 20 mg/día en la enuresis nocturna de los 6 a los 10 años, y 50 desde los 11. Cada cifra, con su fuente, en la tabla de dosis por indicación.	A	Amina terciaria muy sedante y anticolinérgica.
Clomipramina	Serotonina, noradrenalina · Inhibidor de la recaptación	≈ 20–30 horas (más la del metabolito activo)	Hepático (CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19). Conviene medir niveles plasmáticos	25 mg/día	75–250 mg/día	250 mg/día. Depende de la indicación y de la ficha. Según la etiqueta de la FDA, 250 mg/día en TOC, depresión y estados fóbicos. Según la ficha europea, 75 mg/día en la cataplejía de la narcolepsia. Cada cifra, con su fuente, en la tabla de dosis por indicación.	A	El tricíclico más serotoninérgico (el más potente sobre el SERT) y, por su metabolito, también noradrenérgico: un SNRI de facto.
Imipramina	Serotonina, noradrenalina · Inhibidor de la recaptación	≈ 10–20 horas	Hepático (CYP2D6, CYP2C19) → desipramina (metabolito activo)	25–75 mg/día	75–200 mg/día	300 mg/día (hospitalario)	A	Fue el primer antidepresivo tricíclico de la historia: Roland Kuhn observó su efecto sobre el ánimo hacia 1957, y con él nació toda la clase.
Predominio noradrenérgico (aminas secundarias)
Desipramina	Noradrenalina · Inhibidor de la recaptación	≈ 15–25 horas	Hepático (CYP2D6)	25 mg/día	25–75 mg/día suele bastar (clásicamente 150–300 mg)	300 mg/día (raramente necesario)	B	El más selectivo por la noradrenalina de los tricíclicos (poca acción anticolinérgica e hipotensora).
Nortriptilina	Noradrenalina · Inhibidor de la recaptación	≈ 18–35 horas	Hepático (CYP2D6). No inhibe de forma relevante el CYP450 en dosis terapéuticas	25 mg/día	50–150 mg/día (nivel plasmático: 50–150 ng/mL según la etiqueta; 70–170 según el consenso AGNP de 2017, Hiemke 2018, PMID 28910830)	150 mg/día	B	No establecido
Antihistamínicos y sedantes (mal clasificados como antidepresivos)
Doxepina	Noradrenalina, serotonina · Multimodal	≈ 15 horas (más el metabolito)	Hepático (CYP2D6, CYP2C19, CYP1A2)	Insomnio: 3–6 mg. «Antidepresiva» (histórica): 25–75 mg	Insomnio: 3–6 mg por la noche	6 mg (indicación de insomnio). Depende de la indicación: 300 mg/día en depresión y ansiedad, con las cápsulas; 6 mg/día en el insomnio de mantenimiento, con los comprimidos de dosis baja. Cada cifra, con su fuente, en la tabla de dosis por indicación.	C	El ejemplo perfecto de fármaco mal clasificado: vendido como antidepresivo, es en realidad un antagonista H1 potente sin apenas acción noradrenérgica.
Trimipramina	Serotonina, dopamina · Antagonista del receptor	≈ 24 horas	Hepático (CYP2D6, CYP2C19)	25–50 mg/día	50–150 mg/día	300 mg/día (hospitalario)	C	El tricíclico más atípico: apenas bloquea la recaptación de monoaminas.

Los datos salen de cada ficha. Donde dice «no establecido», el campo aún no tiene fuente en esta versión.

Ponte a prueba

Diez preguntas para repasar la clase: cinco de primer orden, tres de análisis y dos casos clínicos. Pulsa cada pregunta para ver la respuesta.

Este cuestionario no cita: repite.Ninguna cifra se estrena aquí. Cada número de una respuesta está sostenido (con su artículo, su intervalo y sus límites) en la página de donde viene, y es ahí donde hay que ir a discutirlo. Se dice porque las respuestas de un cuestionario son lo más memorizado de un sitio docente y lo menos discutido, que es justo la combinación con la que una cifra mal leída se queda a vivir en la cabeza de alguien.

Preguntas de primer orden

1 ¿Qué describe el nombre «tricíclico»?

La estructura (tres anillos fundidos), no el mecanismo. Como grupo son farmacológicamente heterogéneos.

2 ¿Cuál es el tricíclico más serotoninérgico?

La clomipramina, que por su metabolito noradrenérgico se comporta como un SNRI de facto.

3 ¿Qué tricíclicos son noradrenérgicos casi puros?

La nortriptilina y la desipramina (aminas secundarias).

4 ¿Por qué son peligrosos en sobredosis?

Por cardiotoxicidad (bloqueo de canales de sodio, ensanchamiento del QRS y arritmias), convulsiones e hipotensión.

5 ¿Qué efectos adversos «sucios» comparten?

Antagonismo H1 (sedación y peso), muscarínico (efectos anticolinérgicos) y α1 (hipotensión ortostática).

Preguntas de análisis

6 ¿Por qué Gillman sostiene que agrupar los tricíclicos por su estructura es un error?

Porque la etiqueta estructural oculta el mecanismo: para Gillman, la doxepina y la trimipramina son en realidad antihistamínicos H1 (sedantes) más que verdaderos antidepresivos duales. Zemach y Zohar defienden la tesis general (juzgar por el modo de acción), pero su tabla de la NbN clasifica la doxepina como inhibidor dual de la recaptación.

7 ¿Por qué conviene medir niveles plasmáticos con la clomipramina?

Por su estrecho margen terapéutico y la variabilidad del metabolismo por CYP: ayuda a dosificar y a evitar la toxicidad.

8 La clomipramina es un análogo estructural casi idéntico a la clorpromazina, pero con efectos opuestos. ¿Qué principio ilustra?

Que parecerse en la estructura no implica parecerse en el mecanismo: el fundamento de la nomenclatura basada en neurociencias (NbN).

Casos clínicos

9 Anciano con depresión, glaucoma y prostatismo. ¿Por qué evitar un tricíclico de amina terciaria?

Por su carga anticolinérgica (retención urinaria, crisis de glaucoma, confusión). Si se usa un tricíclico, es preferible una amina secundaria como la nortriptilina.

10 Paciente que acude tras ingerir amitriptilina en sobredosis. ¿Qué vigilas?

Cardiotoxicidad (QRS ancho, arritmias), convulsiones e hipotensión: monitorización cardiaca continua y medidas de soporte.

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Cuánto tardan en hacer efecto

El «tardan de dos a cuatro semanas» tampoco es cierto aquí. Es la frase que casi todos decimos en consulta, y la que hace que un paciente abandone en la semana dos pensando que no le sirve. Lo que el metaanálisis encuentra es que la mejoría ya está ahí al terminar la primera semana, y que sigue creciendo después.

Depresión mayor unipolar

Se empieza a ver: Final de la primera semana
El grueso de la mejoría: Semanas 1–2, y sigue subiendo
Cuándo juzgarlo: A las 4–6 semanas

Al final de la primera semana ya hay mejoría sintomática con ISRS frente a placebo, y la probabilidad de haber alcanzado una reducción del 50 % en la escala de Hamilton a la semana es 1,64 veces la del placebo (IC 95 % 1,20–2,25). De los modelos que los autores compararon, el de respuesta PRECOZ es el que mejor ajusta los datos; el de respuesta retardada no. La mejoría continúa después, a ritmo decreciente, durante al menos seis semanas.

Ojo: esto está medido en los ISRS. No hay un metaanálisis equivalente del curso temporal para los de esta carpeta, y suponer que se comportan igual sería la etiqueta de clase otra vez.

El matiz. Lo que este artículo NO da es la otra mitad de lo que sí hay en esquizofrenia: aquí no existe una regla de decisión validada del tipo «si a las dos semanas no ha mejorado nada, cambie». Tampoco compara unos ISRS con otros. Excluyó los ensayos limitados a mayores de 65 años y a comorbilidades concretas, así que no habla del paciente mayor. Y los propios autores declaran que la extracción de datos la hizo un solo revisor, que es su limitación metodológica más seria.

Taylor MJ, Freemantle N, Geddes JR, Bhagwagar Z. Early onset of selective serotonin reuptake inhibitor antidepressant action: systematic review and meta-analysis. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(11):1217-23. 50 ensayos identificados de más de 500 citas · análisis principal sobre 28 ensayos aleatorizados y 5.872 pacientes · doi:10.1001/archpsyc.63.11.1217 · PMID 17088502

Por qué conviene decirlo bien. Los efectos adversos de un ISRS aparecen antes que el beneficio, casi siempre en los primeros días. Si al paciente le anunciamos que no va a notar nada en un mes, lo que le estamos diciendo en la práctica es que durante ese mes solo va a notar las náuseas. Decirle que la mejoría empieza en la primera semana, aunque sea pequeña y aunque él todavía no la llame mejoría, es lo que sostiene la adherencia justo en el tramo en el que más gente lo deja. Y hay una asimetría que conviene tener clara: en esquizofrenia, la falta de mejoría a las dos semanas predice bien la no respuesta; en depresión eso no está establecido, así que la primera semana sirve para acompañar, no para decidir un cambio.

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Material educativo. Cada molécula se describe por su diana y su modo de acción, no por su etiqueta de clase.