Inhibidores de la recaptación de serotonina

ISRS

serotonina

Seis moléculas que comparten un mismo mecanismo de acción: la inhibición del transportador de serotonina (SERT). Ese bloqueo del SERT desencadena, con el tiempo, cambios en las sinapsis neuronales que favorecen la plasticidad y el aprendizaje y ayudan a modular el estado de ánimo.

La eficacia entre ellas difiere poco; lo que decide la elección son las interacciones por el CYP450, la vida media y el perfil de efectos adversos de cada una. Empieza por la nemotecnia para fijar los nombres, y luego entra en cada ficha para lo que las distingue.

Un mito que conviene desmontar: no es cierto que tarden dos o tres semanas en empezar a actuar. El metaanálisis de Taylor et al. (28 ECA, n=5872) mostró que la mejoría ya es apreciable al final de la primera semana (RR 1,64 de respuesta a la semana), y luego continúa a ritmo decreciente durante al menos seis semanas. Fuente: Taylor MJ, et al. Arch Gen Psychiatry 2006;63:1217-1223.

¿Es verdad que la depresión es falta de serotonina?

Es la pregunta que más traen los estudiantes y la que esta página no respondía. La respuesta corta es que no, pero la respuesta corta sola hace daño: hay que separarla de la pregunta de si los fármacos sirven, que es otra.

La respuesta corta es no, y hace años que nadie la sostiene en esa forma

La hipótesis serotoninérgica de la depresión la propuso Alec Coppen en 1969, y como todas las hipótesis buenas sirvió para organizar la investigación de medio siglo. Lo que no ha resistido es su versión de folleto: «la depresión es un desequilibrio químico, te falta serotonina, esta pastilla te la repone». Esa frase nunca fue la hipótesis científica; fue su traducción comercial, y llegó al público sobre todo tras la aprobación de la fluoxetina en 1987.

El experimento que más pesa: bajarle la serotonina a alguien sano no lo deprime

La depleción aguda de triptófano quita del organismo el precursor de la serotonina y baja su síntesis en horas. Si la depresión fuera falta de serotonina, debería producirla. No la produce. Delgado revisó los estudios de depleción de monoaminas y la conclusión fue tajante: ni la depleción de serotonina ni la de noradrenalina indujeron depresión clínica en voluntarios sanos, ni empeoraron a pacientes deprimidos sin medicar. Sí hace recaer a quien está en remisión con un ISRS, que es un dato distinto y muy interesante: dice que el fármaco depende de que haya serotonina disponible para seguir funcionando, no que la enfermedad venga de que falte.

La revisión paraguas de 2022, y por qué se armó tanto ruido

Moncrieff y colaboradores reunieron 17 revisiones sistemáticas y metaanálisis de las seis líneas de evidencia relevantes y no encontraron asociación consistente en ninguna: el metabolito 5-HIAA (mayor n = 1002) sin asociación; la serotonina plasmática (n = 1869) sin relación, y más baja en quienes tomaban antidepresivos; la depleción de triptófano sin efecto en la mayoría de voluntarios sanos (n = 566); y los dos estudios mayores del gen del transportador, con 115 257 y 43 165 participantes, sin asociación con depresión ni interacción entre genotipo, estrés y depresión.

Y la réplica, que también hay que leer

Treinta y cuatro investigadores respondieron en la misma revista con un artículo cuyo título no deja dudas: «A leaky umbrella has little value». Su argumento no es que la hipótesis simple sea cierta, sino que la revisión tiene debilidades de método, informe selectivo de datos, exceso de simplificación y errores de interpretación, y lo ilustran justamente con las dos áreas más relevantes: la depleción de triptófano y la neuroimagen molecular. Cuando dos revisiones de la misma literatura llegan a conclusiones opuestas, lo honesto es enseñar las dos y decir dónde está el desacuerdo.

El error que este bloque existe para evitar

Son dos preguntas distintas: si un déficit de serotonina causa la depresión, y si los ISRS funcionan. Se puede responder que no a la primera y que sí a la segunda sin contradicción alguna, y de hecho es donde está hoy casi todo el mundo. La aspirina alivia la cefalea y la cefalea no es un déficit de aspirina. Que la diana de un fármaco no sea la causa de la enfermedad no dice nada sobre si el fármaco sirve; eso lo dicen los ensayos, y están en la tabla de evidencia de esta misma página.

El hueco, declarado

La propia revisión de 2022 señala algo incómodo para las dos partes: no se ha publicado ninguna revisión sistemática de estudios de depleción de triptófano desde 2007. La línea de evidencia que más directamente pone a prueba la hipótesis lleva casi dos décadas sin síntesis actualizada. Cuando alguien, a favor o en contra, cite «los estudios de depleción», conviene saber que está citando una literatura que nadie ha vuelto a ordenar entera.

Qué se sigue de esto en la consulta, y qué no

Qué decirle a un paciente que pregunta

Que no le vamos a reponer una sustancia que le falta, porque no sabemos que le falte. Que sabemos que estos fármacos, en promedio, superan al placebo, y que la magnitud es modesta y depende de la gravedad. Y que el mecanismo por el que ayudan no está cerrado: hay varias hipótesis con apoyo experimental, plasticidad sináptica, BDNF, el cambio en el procesamiento emocional que verás en el bloque siguiente, y ninguna es todavía «la» explicación. Decir esto no debilita el tratamiento: lo que lo debilita es prometer un mecanismo que después no se sostiene, porque el día que el paciente lea el titular sentirá que le mintieron sobre todo lo demás.

Lo que este bloque NO dice

No dice que los antidepresivos no funcionen. No dice que la serotonina no tenga nada que ver con el ánimo, la depleción hace recaer a los respondedores, lo que es una implicación seria del sistema. Y no dice que la controversia esté resuelta: está viva, las dos partes son gente seria, y quien te diga que está zanjada en cualquiera de los dos sentidos te está vendiendo algo. Lo que sí dice es que la frase «te falta serotonina» no tiene respaldo, y que enseñarla como si lo tuviera es lo que produce pacientes que abandonan el tratamiento cuando descubren que no era así.

De dónde sale esto. Moncrieff J, Cooper RE, Stockmann T, Amendola S, Hengartner MP, Horowitz MA. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry. 2023;28(8):3243-56. doi:10.1038/s41380-022-01661-0 · PMID 35854107. Jauhar S, Arnone D, Baldwin DS, et al. A leaky umbrella has little value: evidence clearly indicates the serotonin system is implicated in depression. Mol Psychiatry. 2023;28(8):3149-52. doi:10.1038/s41380-023-02095-y · PMID 37322065. Jauhar S, Cowen PJ, Browning M. Fifty years on: Serotonin and depression. J Psychopharmacol. 2023;37(3):237-41. doi:10.1177/02698811231161813 · PMID 36938996. Delgado PL, Moreno FA. Role of norepinephrine in depression. J Clin Psychiatry. 2000;61 Suppl 1:5-12. PMID 10703757. Referencias localizadas y verificadas en PubMed.

Qué cambia primero: el sesgo emocional

Si el transportador se bloquea en horas, ¿por qué el paciente tarda? La respuesta mejor sostenida no es que el fármaco tarde en actuar, sino que lo primero que mueve no es el ánimo.

La pregunta

El SERT se bloquea en horas y la serotonina sináptica sube casi de inmediato. El paciente tarda semanas en decir que está mejor. Ese desfase es el argumento clásico contra el modelo simple, y también el hueco que cualquier explicación mecanicista tiene que llenar. Ojo: esta página ya sostiene, en el bloque «Cuánto tardan en hacer efecto», con el metaanálisis de Taylor y colaboradores (Arch Gen Psychiatry 2006;63:1217-23, 28 ensayos y 5.872 pacientes), que no es cierto que no pase nada las dos primeras semanas. El modelo de abajo explica qué es lo que pasa mientras la escala de ánimo todavía no lo registra.

Lo que cambia primero es a qué se le presta atención, antes que el ánimo

Harmer, Goodwin y Cowen propusieron que los antidepresivos no actúan como animadores del ánimo, sino que cambian el equilibrio entre el procesamiento de información positiva y negativa, y que ese cambio ocurre mucho antes que la mejoría del ánimo. La depresión se asocia de forma fiable a un sesgo emocional negativo; el fármaco lo inclina, y el ánimo se reorganiza después, con la experiencia acumulada de semanas viendo el mundo con otro peso relativo.

Con una sola dosis, en gente sana, sin cambio de ánimo

El experimento que lo hizo creíble: una dosis única de reboxetina o placebo en 24 voluntarios sanos. Los que recibieron el fármaco desplazaron su percepción hacia lo positivo en las tres medidas, reconocimiento de expresiones faciales, categorización emocional y memoria emocional, sin ningún cambio de ánimo ni del rendimiento en tareas no emocionales. El efecto sobre el procesamiento emocional no necesita semanas ni necesita estar deprimido: aparece con la primera dosis.

Por qué esto es útil en la consulta

Explica una escena que todo el que receta reconoce: en la semana dos el paciente dice «sigo igual» y quien vive con él ya nota la diferencia. Los dos tienen razón. El modelo predice exactamente eso, porque lo primero que se mueve no es cómo se siente sino qué información le llega con más peso, y eso se ve desde fuera antes que desde dentro. Dicho al paciente por adelantado, «puede que las primeras semanas lo noten antes los demás que tú», convierte una decepción en una señal esperada.

El hueco, declarado

Es un modelo mecanicista con apoyo experimental, no una vía terapéutica demostrada. Los estudios que lo fundan son de voluntarios sanos, con muestras pequeñas (el clásico son 24 personas) y con medidas de laboratorio, no de desenlace clínico. Que el sesgo se mueva antes que el ánimo es un hecho replicado; que el cambio del sesgo cause la mejoría clínica es la parte que sigue siendo hipótesis.

De dónde sale esto. Harmer CJ, Goodwin GM, Cowen PJ. Why do antidepressants take so long to work? A cognitive neuropsychological model of antidepressant drug action. Br J Psychiatry. 2009;195(2):102-8. doi:10.1192/bjp.bp.108.051193 · PMID 19648538. Harmer CJ, Hill SA, Taylor MJ, Cowen PJ, Goodwin GM. Toward a neuropsychological theory of antidepressant drug action: increase in positive emotional bias after potentiation of norepinephrine activity. Am J Psychiatry. 2003;160(5):990-2. doi:10.1176/appi.ajp.160.5.990 · PMID 12727705. Referencias localizadas y verificadas en PubMed.

Embotamiento emocional

El efecto adverso que casi la mitad de los pacientes refiere, que hace que cuatro de cada diez se planteen dejar el tratamiento, y que el clínico subestima de forma medible.

Casi la mitad, y no estaba en ninguna lista de efectos adversos

En una encuesta a 669 pacientes deprimidos en tratamiento y 150 recuperados, el 46 % refirió embotamiento emocional: la sensación de que las emociones, también las buenas, llegan amortiguadas. Algo más frecuente en hombres (52 %) que en mujeres (44 %). Apareció con todos los antidepresivos monoaminérgicos, sin diferencias claras entre agentes, aunque pareció menos frecuente con bupropión. Hasta esta versión, la palabra «embotamiento» no aparecía ni una sola vez en este sitio.

El matiz que lo hace honesto: también es síntoma de la depresión

Los propios autores son explícitos: no puede describirse simplemente como efecto adverso. La puntuación de embotamiento correlaciona con la de depresión (r = 0,52), de modo que buena parte de lo que se atribuye al fármaco es enfermedad no resuelta. Pero no todo: los pacientes con puntuación de depresión ya baja (HAD-D ≤ 7) seguían puntuando más alto en embotamiento que los recuperados, y esa diferencia fue significativa. Hay señal por encima de la depresión residual, y hay que buscar las dos cosas.

Casi cuatro de cada diez se plantean dejarlo por esto, y el médico no se entera

Es el dato que cambia la conducta. En una encuesta paralela a pacientes y a profesionales: el 45 % de los pacientes creía que su antidepresivo estaba afectando negativamente a sus emociones y el 39 % había dejado el fármaco o estaba considerando dejarlo por eso. Los profesionales atribuían el embotamiento al fármaco en el 30 % de los casos y creían que solo el 18 % se lo planteaba abandonar. La brecha fue mayor en fase aguda. Traducido: es una causa frecuente de abandono que no llega a la consulta porque no se pregunta.

Y no todo el mundo lo vive mal

Entre quienes lo referían, el 37 % lo percibía de forma negativa y el 38 % de forma positiva, para quien venía de una angustia intensa, bajar el volumen puede ser un alivio, no una pérdida. La percepción negativa fue más frecuente en hombres y en quienes tenían más síntomas. Conviene preguntar por el fenómeno y por cómo lo vive, porque la conducta a seguir no es la misma.

Qué hacer con esto

Preguntarlo por iniciativa propia, con una pregunta abierta y concreta, «¿sientes las cosas con la misma intensidad que antes, las buenas también?», porque no se ofrece solo. Distinguirlo de la anhedonia de la depresión no resuelta, que se trata subiendo o cambiando, no bajando. Y tenerlo en la conversación de adherencia: un paciente que no vuelve puede haberlo dejado por esto sin decirlo nunca.

De dónde sale esto. Goodwin GM, Price J, De Bodinat C, Laredo J. Emotional blunting with antidepressant treatments: A survey among depressed patients. J Affect Disord. 2017;221:31-5. doi:10.1016/j.jad.2017.05.048 · PMID 28628765 (669 pacientes en tratamiento y 150 controles recuperados; escala OQESA). Christensen MC, Ren H, Fagiolini A. Emotional blunting in patients with depression. Part IV: differences between patient and physician perceptions. Ann Gen Psychiatry. 2022;21(1):22. doi:10.1186/s12991-022-00391-5 · PMID 35733157 (752 pacientes y 766 evaluaciones de profesionales). Referencias localizadas y verificadas en PubMed. Quién las firma, porque aquí importa. Las dos están escritas en parte desde la industria: en la de Goodwin, dos de los cuatro autores son empleados de Servier; en la de Christensen, dos de los tres son empleados de Lundbeck, del departamento de asuntos médicos. Ninguna de las dos es un ensayo de un fármaco, y el embotamiento emocional es un problema que la industria tiene pocos incentivos para inventarse, lo habitual es lo contrario, así que no hay razón para descartarlas. Pero son las ÚNICAS fuentes de este bloque, las dos son encuestas y las dos vienen del mismo lado; quien lea aquí que un antidepresivo concreto «pareció dar menos embotamiento» debe saber que eso sale de una encuesta patrocinada y no de una comparación aleatorizada.

Afinidad por diferentes receptores: En Resumen

Más cruces, más afinidad. La primera columna (SERT) es lo que todos comparten; el resto explica en qué se diferencian sus efectos adversos. Pasa el ratón por una celda para ver la Ki exacta.

Fármaco	SERT	NET	Muscarínico	H1	α1	σ1
Fluoxetina 1972	++++	+	+	+	—	·
Paroxetina 1975	++++	++	++	—	+	—
Sertralina 1977	++++	+	+	—	++	·
Fluvoxamina ~1974	+++	—	·	·	·	++
Citalopram 1972	+++	—	·	·	·	·
Escitalopram 1997	+++	·	·	·	·	·

Un punto (·) significa que Owens 1997 no midió ese receptor para esa molécula (los receptores clásicos solo se midieron para paroxetina, sertralina y fluoxetina). La sertralina destaca además por su afinidad por el transportador de dopamina (DAT, Ki 25 nM), que no aparece aquí.
Escala: Siafis S, et al. Curr Neuropharmacol. 2018 (Ki <1 = ++++; 1–10 = +++; 10–100 = ++; 100–1.000 = +). Ki medidas: Owens MJ, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1997;283:1305-22.

Más información

TablaReceptores de los antidepresivosDiecisiete compuestos por ocho dianas, con la tabla 3 de Owens 1997 entera: 84 celdas medidas y 49 vacías, cada una con su especie y su preparación. Por qué la paroxetina es el ISRS anticolinérgico, y por qué la trazodona no es sobre todo un inhibidor de la recaptación.Ver la matriz →

El citocromo P450, de un vistazo

Cada molécula pasa por unas enzimas hepáticas y no por otras. Lo que comparten explica sus interacciones; lo que las separa, por qué a dos fármacos «parecidos» les afecta el tabaco, un metabolizador lento o un inhibidor de forma tan distinta.

Qué los metaboliza Qué inhiben

Qué CYP los metaboliza (sustrato)

Por esta vía el fármaco es «víctima»: un inhibidor o un inductor de esa enzima cambia sus niveles. Fíjate en la paroxetina, casi enteramente 2D6: es la más sensible a los metabolizadores lentos y a otros bloqueantes de 2D6.

* La fluvoxamina se metaboliza además por CYP1A2 (aquí solo se dibuja su vía 2D6). † La sertralina usa también CYP2B6 y 2C9. El citalopram y el escitalopram dependen sobre todo de CYP2C19: los metabolizadores lentos de 2C19 alcanzan concentraciones mayores.

Qué CYP inhiben (interacciones que causan)

Aquí el fármaco es «culpable»: sube las concentraciones de otros. Es la cara clínicamente más jugosa de los ISRS. Y fíjate en quién queda FUERA de todos los círculos.

Fuera de todos los círculos citalopram, escitalopram

Potencia: paroxetina y fluoxetina son inhibidores POTENTES de 2D6; la fluvoxamina, POTENTE de 1A2 y 2C19 (por eso sube tanto la clozapina, la teofilina y la cafeína). La sertralina (‡) inhibe 2D6 de forma leve-moderada y dependiente de la dosis. El citalopram y el escitalopram apenas inhiben ningún CYP: son la pareja «tranquila» para las interacciones.

Asignaciones de sustrato e inhibición: Flockhart DA, et al. Drug Interactions Flockhart Table™, Division of Clinical Pharmacology, Indiana University School of Medicine (drug-interactions.medicine.iu.edu), y fichas técnicas de la FDA/EMA. La potencia (potente / moderado / leve) sigue la clasificación de esa tabla. Disposición propia.

Cuánto ayudan y cuánto cuestan: NNT y NNH

Cifras de grupo (ISRS y, en algún desenlace, antidepresivos en conjunto) frente a placebo. El NNT es cuántos pacientes hay que tratar para lograr un respondedor más; el NNH, cuántos para provocar un abandono por efecto adverso más. Cuanto más bajo el NNT y más alto el NNH, mejor el balance.

Indicación	NNT tratar para un beneficio	NNH abandono por efecto adverso	De dónde sale
Depresión mayor	≈ 5–7 respuesta · ≈ 7 remisión	ver nota ▾	Análisis agrupado de ensayos controlados con placebo (respuesta 5,4; remisión 7,3). El alto efecto placebo agranda el NNT frente a no tratar.
Trastorno obsesivo-compulsivo	≈ 5–7 respuesta	s/d	Metaanálisis Cochrane (Soomro 2008): NNT ~5; el metaanálisis de datos individuales para registro (Skapinakis) lo sitúa en 7. A diferencia de la depresión, aquí la curva dosis-respuesta NO se aplana: subir de dosis media a alta añade eficacia (NNT de esa subida 13–15) y hace falta más tiempo de tratamiento. Detalle en la ficha de cada fármaco.
Trastorno de ansiedad generalizada	≈ 5–7 respuesta	17	Revisión Cochrane de antidepresivos en TAG. Además, un abandono MENOS por ineficacia cada 27 tratados (NNT 27).
Trastorno por estrés postraumático	≈ 8–10 (evidencia más débil)	s/d	Metaanálisis de farmacoterapia en TEPT: eficacia modesta (DME ≈ −0,33 frente a placebo). Solo sertralina y paroxetina tienen aprobación de la FDA; la respuesta al placebo es de las mayores de todos los trastornos de ansiedad.

Sobre la columna del NNH. El abandono por efectos adversos está bien cuantificado en el TAG (NNH 17). En depresión no hay una cifra de grupo igual de limpia frente a placebo; el orden de magnitud es parecido. Preferimos declararlo antes que copiar el número de otra indicación.

Riesgo de suicidio: recuadro negro, y depende de la edad

Todos los antidepresivos llevan el recuadro negro de la FDA por aumento de ideación y conducta suicidas. El dato clave es que el riesgo es fuertemente dependiente de la edad. En niños y adolescentes, el metaanálisis de la FDA halló suicidalidad en ~4% con fármaco frente a ~2% con placebo: un NNH cercano a 50. En adultos, el análisis de 372 ensayos y casi 100.000 personas mostró que el riesgo AUMENTA en los menores de 25 años (odds ratio ~1,6 para ideación/conducta; ~2,3 para conducta), es neutro entre los 25 y los 64, y resulta protector a partir de los 65. Es un gradiente. Por eso la vigilancia estrecha de las primeras semanas se concentra en los más jóvenes.

Stone M, et al. BMJ. 2009;339:b2880. Hammad TA, et al. (análisis pediátrico de la FDA). doi:10.1136/bmj.b2880

Cómo leer un NNT. «NNT 7» significa que hay que tratar a 7 personas para que una más responda que con placebo; no que 1 de cada 7 se beneficie y el resto no. El NNT sube cuando el placebo funciona mucho (lo habitual en depresión y ansiedad) y baja cuando la enfermedad no remite sola. Estas son cifras de grupo: dentro de cada grupo, cada molécula tiene su propio balance.

Carga anticolinérgica, en miligramos de difenhidramina

Decir que un fármaco «es anticolinérgico» no permite sumar. Esta escala sí: convierte la afinidad por el receptor muscarínico M1 en una equivalencia frente a la difenhidramina, de modo que 1 mg de un fármaco con equivalencia 3 «pesa» como 3 mg de difenhidramina. Multiplicando por la dosis diaria se obtiene una carga en miligramos que se puede sumar entre todos los fármacos del paciente. Cuanto menor es la Ki, mayor la afinidad y mayor la equivalencia.

Fármaco	Ki M1 (nM) menor = más afín	Equivalencia por cada mg	Dosis habituales mg/día	Carga a esas dosis mg de difenhidramina
Paroxetina	72	1,11	20–75	22–83
Difenhidramina (referencia)	80	1	25–300	25–300
Sertralina	427	0,19	50–200	9–37

Aquí está el argumento farmacológico contra la paroxetina en el anciano. Es el único ISRS con carga anticolinérgica real: su Ki M1 de 72 nM la sitúa prácticamente al nivel de la difenhidramina (80 nM), de modo que cada miligramo de paroxetina equivale a 1,11 mg de difenhidramina. A 20 mg/día son 22 mg de equivalentes; a 75 mg, 83. Es también la razón por la que figura en los criterios de Beers de medicación potencialmente inapropiada en el anciano, mientras que los otros ISRS no lo hacen por este motivo. La sertralina, con Ki M1 de 427 nM, es casi seis veces menos anticolinérgica.

Los otros cuatro no tienen carga apreciable. Citalopram, escitalopram, fluoxetina y fluvoxamina no muestran afinidad muscarínica reseñable en esta fuente. Es decir: dentro de un mismo grupo, con el mismo mecanismo principal, la diferencia de tolerabilidad en el anciano no es una impresión clínica sino una propiedad medida.

Calculadora de carga anticolinérgica. Para sumar la carga de un paciente concreto, incluyendo los fármacos no psiquiátricos, que suelen ser la mayor parte: acbcalc.com. Combina la escala ACB (Anticholinergic Cognitive Burden) con la alemana GABS y es de acceso libre, sin registro. Aviso honesto: es un recurso educativo mantenido por dos profesionales a título particular (Rebecca King y Steve Rabino), no una guía oficial ni una herramienta validada por una sociedad científica, y sus propios autores advierten de que no sustituye al criterio médico. Ojo además a que usa escalas ordinales de 0 a 3, mientras que la tabla de arriba es una escala continua: no son intercambiables, sirven para lo mismo por caminos distintos.

Fuente de las dos tablas: Badre N, Geier E. Anticholinergic Equivalence in Psychotropic Medications: A Guide for Psychiatrists. J Clin Psychopharmacol. 2025. doi:10.1097/JCP.0000000000002073 (tablas 1 y 2). La equivalencia se calcula como Ki M1 de la difenhidramina dividida por la Ki M1 del fármaco.
Aviso sobre las Ki. Estas Ki no coinciden del todo con las de la tabla de receptores de este mismo sitio, que procede de otra fuente: aquí la clorpromazina figura con 71 nM y allí con 47; la clozapina con 12 y allí con 14; la olanzapina con 26 y allí con 24. No es un error de ninguna de las dos: las Ki medidas en laboratorios distintos, con tejidos y radioligandos distintos, no son intercambiables. Se conservan las de este artículo porque sus equivalencias derivan de ellas y mezclarlas rompería el cálculo.
Huecos declarados. El artículo solo da equivalencia para la paroxetina y la sertralina: citalopram, escitalopram, fluoxetina y fluvoxamina no tienen afinidad muscarínica apreciable y por eso no aparecen. Que no figuren no significa que falte el dato, significa que la carga es despreciable.

Los fármacos 6 fármacos

Ilustración de la nemotecnia «Flavio Escribe Citas Fluidas Para Servir a todos». Cada palabra de la frase corresponde a un fármaco; la correspondencia está escrita debajo.

ISRS · Inhibidores de la recaptación de serotonina

Seis moléculas que comparten diana (el transportador SERT) y se distinguen por su selectividad, sus interacciones y su perfil de efectos.

FlavioFluvoxamina

EscribeEscitalopram

CitasCitalopram

FluidasFluoxetina

ParaParoxetina

Servir a todosSertralina

La inicial de cada palabra es la del fármaco. Toca un nombre para abrir su ficha.

Hoja de estudio: caja por caja

Nomenclatura NbN · Diana: serotonina · Modo: inhibición de la recaptación

ISRS la primera línea

Vida media · Metabolismo

≈ 26 h · Hepático (CYP2C19, 2B6, 2C9, 2D6, 3A4).

Lo que lo distingue

La más estudiada en cardiopatía (SADHART): segura, pero no reduce la mortalidad.

Perlas de la clase · lo que no hay que olvidar

◷ La mejoría empieza en la 1.ª semana, no a las 2–4: la probabilidad de haber reducido la Hamilton a la mitad a la semana es 1,64 veces la del placebo (IC 95 % 1,20–2,25; Taylor 2006). Pero los efectos adversos aparecen antes que el beneficio → avisar al paciente para que no abandone.

⚠ Síndrome serotoninérgico: agitación + hiperreflexia o clonus + hipertermia + disautonomía. Riesgo al combinar con IMAO, tramadol o litio. Los triptanes no: la alerta de la FDA de 2006 no se sostuvo (AHS 2010, evidencia nivel U; registro de ~48 000 pacientes sin casos).

↔ Síndrome de retirada: mareo, parestesias, síntomas gripales. Peor con paroxetina (vida media corta), mínimo con fluoxetina → retirar gradualmente.

◆ Riesgo de sangrado (Robbins-Welty 2026): ~36 % más de hemorragia digestiva alta. NNH ≈ 881 en alto riesgo (con AINE) y de miles en bajo riesgo. Mayor con fluoxetina, paroxetina y sertralina.

Para recordarlos

«Flavio escribe citas fluidas para servir a todos»

Flavio

Fluvoxamina

Escribe

Escitalopram

Citas

Citalopram

Fluidas

Fluoxetina

Para

Paroxetina

Servir

Sertralina

Fuentes: fichas FDA de cada molécula · Taylor MJ, Freemantle N, Geddes JR, Bhagwagar Z. Arch Gen Psychiatry 2006;63(11):1217-23 (doi:10.1001/archpsyc.63.11.1217 · PMID 17088502) · Robbins-Welty 2026 (J Psychosom Res 205:112633) · APA/Beach 2018 (QTc). Material educativo: no sustituye la ficha técnica vigente.

◷

⚠

↔

◆

Escribe aquí la nemotecnia de la clase y el fármaco de cada palabra

Lado a lado

Las 6 moléculas de ISRS, comparadas

Comparten el mecanismo. Se diferencian en lo que hacen además, y ahí está casi todo lo que decide la elección.

ISRS · comparación de 6 fármacos, campo a campo
Fármaco	Diana y modo	Vida media	Metabolismo	Inicio	Rango	Máxima	Grado	Lo que lo separa
Fluvoxamina	Serotonina · Inhibidor de la recaptación	≈ 15–20 horas	Hepático (CYP2D6, 1A2); inhibidor potente de CYP1A2 y 2C19	50 mg/día por la noche	100–300 mg/día	300 mg/día (fraccionar por encima de 100 mg)	B	Llegó al mercado europeo cuatro años antes de que la fluoxetina fuera aprobada en Estados Unidos.
Escitalopram	Serotonina · Inhibidor de la recaptación	27–32 horas	Hepático (CYP2C19, 3A4, 2D6)	10 mg/día	10–20 mg/día	20 mg/día (10 mg en ancianos o metabolizadores lentos)	A	Es el ejemplo de manual del «cambio quiral»: cuando la patente del citalopram racémico expiraba, Lundbeck aisló y desarrolló su enantiómero activo.
Citalopram	Serotonina · Inhibidor de la recaptación	≈ 35 horas	Hepático (CYP2C19, 3A4, 2D6)	20 mg/día	20–40 mg/día	40 mg/día (20 mg en mayores de 60 años, hepatopatía o metabolizadores lentos de CYP2C19)	A	Tardó quince años desde la síntesis hasta el mercado, y otros nueve en llegar a Estados Unidos.
Fluoxetina	Serotonina · Inhibidor de la recaptación	1–4 días (norfluoxetina: 7–15 días)	Hepático, sobre todo CYP2D6	20 mg/día	20–60 mg/día (bulimia: 60 mg/día)	80 mg/día. Depende de la indicación: 80 mg/día en depresión mayor, TOC y trastorno disfórico premenstrual; 60 mg/día en bulimia y trastorno de pánico. Cada cifra, con su fuente, en la tabla de dosis por indicación.	A	Su antepasado químico es un antihistamínico.
Paroxetina	Serotonina · Inhibidor de la recaptación	≈ 21 horas	Hepático (CYP2D6), del que es a la vez inhibidor potente	20 mg/día (10 mg en pánico o ancianos)	20–50 mg/día	60 mg/día según indicación. Depende de la indicación: 60 mg/día en TOC, pánico y fobia social; 50 mg/día en depresión, ansiedad generalizada y TEPT; 75 mg/día en pánico con la presentación CR; 62,5 mg/día en depresión con la CR; 37,5 mg/día en fobia social con la CR; 25 mg/día en el trastorno disfórico premenstrual con la CR; 7,5 mg/día en los síntomas vasomotores de la menopausia, que es otro producto (paroxetina mesilato). Cada cifra, con su fuente, en la tabla de dosis por indicación.	A	Su hermana mayor era más eficaz.
Sertralina	Serotonina · Inhibidor de la recaptación	≈ 26 horas	Hepático (CYP2C19, 2B6, 2C9, 2D6, 3A4)	50 mg/día (25 mg en trastorno de pánico)	50–200 mg/día	200 mg/día. Depende de la indicación: 200 mg/día en depresión, TOC, pánico, TEPT y fobia social; 150 mg/día en el trastorno disfórico premenstrual con pauta continua; 100 mg/día en ese mismo trastorno si se toma solo en la fase lútea. Cada cifra, con su fuente, en la tabla de dosis por indicación.	A	Nació de un fármaco descartado.

Los datos salen de cada ficha. Donde dice «no establecido», el campo aún no tiene fuente en esta versión.

Ponte a prueba

Diez preguntas para repasar la clase: cinco de primer orden, tres de análisis y dos casos clínicos. Pulsa cada pregunta para ver la respuesta.

Este cuestionario no cita: repite.Ninguna cifra se estrena aquí. Cada número de una respuesta está sostenido (con su artículo, su intervalo y sus límites) en la página de donde viene, y es ahí donde hay que ir a discutirlo. Se dice porque las respuestas de un cuestionario son lo más memorizado de un sitio docente y lo menos discutido, que es justo la combinación con la que una cifra mal leída se queda a vivir en la cabeza de alguien.

Preguntas de primer orden

1 ¿Cuál es la diana común de todos los ISRS y qué consiguen al actuar sobre ella?

El transportador de serotonina (SERT). Al inhibirlo, aumenta la serotonina en la sinapsis y, con el tiempo, se inducen cambios en las sinapsis que favorecen la plasticidad y modulan el ánimo.

2 Nombra los seis ISRS de la nemotecnia.

Fluvoxamina, escitalopram, citalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina.

3 ¿Qué ISRS tiene la vida media más larga y qué pauta especial permite?

La fluoxetina, gracias a su metabolito activo (norfluoxetina, de una a dos semanas): permite esquemas de administración semanal en el mantenimiento.

4 ¿Qué ISRS prolonga más el QTc y cómo se limita su dosis?

El citalopram, de forma dosis-dependiente. La FDA limita la dosis a 40 mg/día (y a 20 mg en mayores de 60 años, hepatopatía o metabolizadores lentos de CYP2C19).

5 ¿Cuándo empieza a notarse el efecto antidepresivo de un ISRS?

Antes de lo que dice el mito de las 2–4 semanas: la mejoría ya es apreciable al final de la primera semana, según el metaanálisis de Taylor 2006 sobre 28 ensayos y 5.872 pacientes, y continúa a ritmo decreciente durante al menos seis semanas. Ojo con la asimetría: eso no significa que a las dos semanas se pueda decidir un cambio, como sí se puede en esquizofrenia.

Preguntas de análisis

6 ¿Por qué, si la eficacia entre los ISRS difiere poco, la elección concreta sí importa?

Porque comparten mecanismo (SERT), así que la eficacia media es parecida; lo que los distingue son las interacciones por el CYP450, la vida media y el perfil de efectos adversos de cada uno.

7 Dos pacientes con la misma depresión: uno toma warfarina y el otro no. ¿Por qué cambia eso la elección del ISRS?

Los ISRS aumentan el riesgo de sangrado (reducen la agregación plaquetaria). Con anticoagulantes el riesgo se suma, y además la fluoxetina y la fluvoxamina elevan el INR al inhibir el CYP2C9. Conviene un ISRS con menos interacciones y vigilar el sangrado.

8 ¿Por qué se dice que en el cardiópata la sertralina es «segura pero no protectora»?

Porque los ensayos SADHART y SADHART-CHF mostraron que no empeora el corazón, pero tampoco reduce la mortalidad ni los eventos cardiovasculares: no hay NNT para beneficio en mortalidad, mientras que el sangrado sí es un daño cuantificable.

Casos clínicos

9 Mujer de 70 años con hepatopatía leve y depresión. Le prescriben citalopram 40 mg/día. ¿Algún reparo?

Sí: en mayores de 60 años y con hepatopatía la dosis máxima recomendada de citalopram es 20 mg/día por el riesgo de QTc. Habría que reducir la dosis o elegir otro ISRS (p. ej. escitalopram o sertralina).

10 Varón de 55 años con infarto reciente, en aspirina + clopidogrel, ahora deprimido. ¿Qué ISRS y qué vigilar?

Un ISRS es razonable y la sertralina tiene datos de seguridad cardiaca, pero con doble antiagregación el riesgo de sangrado se suma (HR ~1,6). Vigilar sangrado digestivo, valorar protección gástrica y recordar que el beneficio será sobre el ánimo, no sobre la mortalidad.

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Cuánto tardan en hacer efecto

El «tardan de dos a cuatro semanas» tampoco es cierto aquí. Es la frase que casi todos decimos en consulta, y la que hace que un paciente abandone en la semana dos pensando que no le sirve. Lo que el metaanálisis encuentra es que la mejoría ya está ahí al terminar la primera semana, y que sigue creciendo después.

Depresión mayor unipolar

Se empieza a ver: Final de la primera semana
El grueso de la mejoría: Semanas 1–2, y sigue subiendo
Cuándo juzgarlo: A las 4–6 semanas

Al final de la primera semana ya hay mejoría sintomática con ISRS frente a placebo, y la probabilidad de haber alcanzado una reducción del 50 % en la escala de Hamilton a la semana es 1,64 veces la del placebo (IC 95 % 1,20–2,25). De los modelos que los autores compararon, el de respuesta PRECOZ es el que mejor ajusta los datos; el de respuesta retardada no. La mejoría continúa después, a ritmo decreciente, durante al menos seis semanas.

El matiz. Lo que este artículo NO da es la otra mitad de lo que sí hay en esquizofrenia: aquí no existe una regla de decisión validada del tipo «si a las dos semanas no ha mejorado nada, cambie». Tampoco compara unos ISRS con otros. Excluyó los ensayos limitados a mayores de 65 años y a comorbilidades concretas, así que no habla del paciente mayor. Y los propios autores declaran que la extracción de datos la hizo un solo revisor, que es su limitación metodológica más seria.

Taylor MJ, Freemantle N, Geddes JR, Bhagwagar Z. Early onset of selective serotonin reuptake inhibitor antidepressant action: systematic review and meta-analysis. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(11):1217-23. 50 ensayos identificados de más de 500 citas · análisis principal sobre 28 ensayos aleatorizados y 5.872 pacientes · doi:10.1001/archpsyc.63.11.1217 · PMID 17088502

Por qué conviene decirlo bien. Los efectos adversos de un ISRS aparecen antes que el beneficio, casi siempre en los primeros días. Si al paciente le anunciamos que no va a notar nada en un mes, lo que le estamos diciendo en la práctica es que durante ese mes solo va a notar las náuseas. Decirle que la mejoría empieza en la primera semana, aunque sea pequeña y aunque él todavía no la llame mejoría, es lo que sostiene la adherencia justo en el tramo en el que más gente lo deja. Y hay una asimetría que conviene tener clara: en esquizofrenia, la falta de mejoría a las dos semanas predice bien la no respuesta; en depresión eso no está establecido, así que la primera semana sirve para acompañar, no para decidir un cambio.

La dosis en el TOC: la excepción a lo que sabes de la depresión

En depresión mayor, subir la dosis de un ISRS no mejora la respuesta: solo añade efectos adversos. En el TOC ocurre lo contrario. Es una de las poquísimas excepciones limpias de toda la psicofarmacología, y quien traslada al TOC el hábito de la depresión está infradosificando por analogía con otra enfermedad. Dos cosas más cambian: la respuesta es más lenta (la meseta llega hacia las 12 semanas) y la escala con la que se mide es el Y‑BOCS, no una escala de depresión.

Dentro del techo de la etiqueta

Bloch 2010: cada categoría de dosis frente a placebosin verificar por el autor
Dosis	Puntos de Y‑BOCS ganados	Respondedores de más	NNT
Baja	2,5 (IC 95 % 1,6–3,4)	+16 %	6,3
Media	2,6 (1,7–3,5)	+16 %	6,3
Alta	3,9 (2,9–4,9)	+22 %	4,5

Bloch 2010: las dosis comparadas entre sísin verificar por el autor
Comparación	Puntos de Y‑BOCS	p	NNT
Alta frente a baja	2,1 (1,0–3,1)	<0,001	14,3
Alta frente a media	1,8 (0,7–2,9)	0,001	12,5
Media frente a baja	0,4 (−0,5–1,4)	0,4, sin diferencia	—

Cómo se leen estas dos tablas. Los 3,9 puntos de la dosis alta son contra PLACEBO. Los 1,8 y los 2,1 son contra las otras dosis. Son comparaciones distintas y no deben ponerse en la misma fila: la ganancia real de subir de una dosis media a una alta son unos 1,8 puntos de Y‑BOCS, no 3,9. Y la dosis media no se distingue de la baja: el escalón que paga es el último.

Lo que cuesta. Los abandonos por cualquier causa NO aumentan con la dosis. Los abandonos por efectos adversos sí: uno de cada 17 pacientes tratados con dosis alta en vez de baja abandona por efectos adversos y no lo habría hecho abajo. Puesto junto al NNT de 14 para ganar un respondedor, el balance es ajustado, y los propios autores lo describen así.

Metaanálisis de ensayos aleatorizados

A mayor dosis, mayor eficacia, dentro del rango aprobado. Es el resultado que sostiene toda la práctica de subir en TOC.

El matiz. Frase textual del artículo: «ninguno de los 9 estudios mostró una curva dosis-respuesta con mejoría creciente del Y‑BOCS en cada categoría de dosis». El efecto aparece al agrupar, no en los ensayos sueltos. Los autores también advierten que había pocos estudios para comparar entre moléculas o duraciones, y que no hay ningún ensayo de dosis fija en población pediátrica.

Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, Leckman JF, Pittenger C. Meta-analysis of the dose-response relationship of SSRI in obsessive-compulsive disorder. Mol Psychiatry. 2010;15(8):850-5. 9 ensayos aleatorizados, doble ciego, de dosis fija, controlados con placebo · 2.268 adultos · doi:10.1038/mp.2009.50 · PMID 19468281

Metaanálisis dosis-respuesta

La curva de eficacia sube hasta unos 40 mg de equivalente de fluoxetina y después DESCIENDE hasta los 100 mg de equivalente. Los abandonos por efectos adversos suben a lo largo de toda la pendiente.

El matiz. Contradice en parte la lectura de «cuanto más, mejor» que se extrae de Bloch. No se resuelve la contradicción aquí porque no está resuelta en la literatura: los dos trabajos usan métodos distintos (comparación por categorías frente a modelo continuo) y conviven. La conclusión de los autores es que la dosis óptima ronda los 40 mg de equivalente de fluoxetina y que hay que pesar eficacia contra tolerabilidad.

Xu J, Hao Q, Qian R, Mu X, Dai M, Wu Y, Tang Y, Xie M, Wang Q. Optimal dose of serotonin reuptake inhibitors for obsessive-compulsive disorder in adults: a systematic review and dose-response meta-analysis. Front Psychiatry. 2021;12:717999. 11 estudios · 2.322 participantes · doi:10.3389/fpsyt.2021.717999 · PMID 34630180

Los ensayos de dosis fija, uno por uno

Vale la pena verlos sueltos, porque el mensaje agregado, «en TOC hay que subir», no se ve en ninguno de ellos por separado. Dos son no monótonos: en sertralina la dosis intermedia salió peor que la baja, y en citalopram el orden de las tasas de respuesta no es creciente. El que más claro habla es el de paroxetina, y no dice «sube más»: dice que 20 mg/día no es una dosis terapéutica en TOC.

Ensayo aleatorizado doble ciego de dosis fija

Paroxetina 20, 40 y 60 mg/día. Solo 40 y 60 mg/día superaron a placebo (p < 0,05): descenso del Y‑BOCS del 25 % y del 29 %, frente al 13 % con placebo. Con 20 mg/día no hubo diferencia. En la fase larga recayó el 38 % con paroxetina y el 59 % con placebo.

El matiz. Es el ensayo más útil de todo el conjunto para la consulta, porque no dice «sube más», dice algo más concreto: en TOC la dosis de inicio de paroxetina no es una dosis terapéutica. Quedarse en 20 mg equivale a no haber tratado.

Hollander E, Allen A, Steiner M, Wheadon DE, Oakes R, Burnham DB. Acute and long-term treatment and prevention of relapse of obsessive-compulsive disorder with paroxetine. J Clin Psychiatry. 2003;64(9):1113-21. 348 pacientes en la fase aguda · 12 semanas, más 6 meses abiertos y 6 meses de prevención de recaída · doi:10.4088/jcp.v64n0919 · PMID 14628989

Ensayo aleatorizado doble ciego de dosis fija, con paroxetina como referencia activa

Escitalopram 10 mg/día, escitalopram 20 mg/día, paroxetina 40 mg/día o placebo. Con 20 mg/día hubo superioridad sobre placebo en el criterio principal y en TODOS los secundarios, remisión incluida, y la separación apareció ya en la semana 6. Con 10 mg/día y con paroxetina 40 mg/día la ventaja se limitó al criterio principal y a algunas medidas más.

El matiz. Es el único de estos ensayos que compara dos ISRS entre sí, y su conclusión sobre la referencia activa hay que leerla con la cautela de quién lo financió: es un ensayo de registro. Lo que sí queda firme y es directamente aplicable: dentro del techo autorizado, la dosis de escitalopram en TOC es 20 mg/día, no 10.

Stein DJ, Andersen EW, Tonnoir B, Fineberg N. Escitalopram in obsessive-compulsive disorder: a randomized, placebo-controlled, paroxetine-referenced, fixed-dose, 24-week study. Curr Med Res Opin. 2007;23(4):701-11. 466 adultos · 24 semanas · doi:10.1185/030079907x178838 · PMID 17407626

Dos ensayos aleatorizados doble ciego de diseño idéntico

Fluoxetina 20, 40 y 60 mg/día, las tres superiores a placebo (p ≤ 0,001). Descenso medio del Y‑BOCS: 4,6, 5,5 y 6,5 puntos, frente a 0,9 con placebo.

El matiz. La ventaja de 60 mg/día fue una TENDENCIA, no una diferencia significativa. Es la clase de resultado que en la cita de segunda mano se convierte en «60 mg es mejor».

Tollefson GD, Rampey AH, Potvin JH, Jenike MA, Rush AJ, Dominguez RA, Koran LM, Shear MK, Goodman W, Genduso LA. A multicenter investigation of fixed-dose fluoxetine in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry. 1994;51(7):559-67. 355 pacientes ambulatorios · 13 semanas · doi:10.1001/archpsyc.1994.03950070051010 · PMID 8031229

Ensayo aleatorizado doble ciego

Sertralina 50, 100 y 200 mg/día. El grupo de sertralina agrupado superó a placebo en todas las medidas.

El matiz. En las comparaciones por pares, 50 mg y 200 mg fueron significativos en las tres escalas del investigador, y 100 mg solo en la escala global del NIMH. Es un resultado NO monótono: la dosis intermedia salió peor que la baja. Un dato así no se esconde por incómodo; es parte de por qué el efecto de dosis solo aparece al agrupar ensayos.

Greist JH, Jefferson JW, Kobak KA, Chouinard G, DuBoff E, Halaris A, Kim SW, Koran L, Liebowitz MR, Lydiard B. A 1 year double-blind placebo-controlled fixed dose study of sertraline in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol. 1995;10(2):57-65. 325 pacientes · 12 semanas ciegas + 40 semanas de continuación · doi:10.1097/00004850-199506000-00001 · PMID 7673657

Ensayo aleatorizado doble ciego de dosis fija

Citalopram 20, 40 y 60 mg/día, las tres superiores a placebo (p < 0,01). Tasa de respuesta (mejoría ≥25 % del Y‑BOCS): 65 % con 60 mg, 57,4 % con 20 mg, 52 % con 40 mg, frente al 36,6 % con placebo.

El matiz. Las diferencias entre las dosis de citalopram NO fueron significativas, y el orden de las tasas ni siquiera es creciente. Además hay un problema de fecha: este ensayo es de 2001 y la FDA limitó el citalopram a 40 mg/día en 2011 por prolongación dosis-dependiente del QT. La dosis con mejor tasa de respuesta en este estudio está hoy por encima del techo autorizado.

Montgomery SA, Kasper S, Stein DJ, Bang Hedegaard K, Lemming OM. Citalopram 20 mg, 40 mg and 60 mg are all effective and well tolerated compared with placebo in obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol. 2001;16(2):75-86. 401 pacientes · 12 semanas · doi:10.1097/00004850-200103000-00002 · PMID 11236072

Por encima del techo: la supradosis

Esto es otra decisión, con otra evidencia. Subir dentro del rango aprobado se apoya en nueve ensayos aleatorizados. Pasarse del techo se apoya en UN ensayo doble ciego (sertralina, Ninan 2006) y, por lo demás, en series abiertas sin grupo control. En las tablas de dosis de cada ficha estas pautas van como fila aparte y marcadas fuera de indicación: no sustituyen a la cifra de la etiqueta, conviven con ella.

Y hay un techo que no es negociable por eficacia. El de citalopram (40 mg/día, y 20 mg/día en mayores de 60 años, insuficiencia hepática, metabolizadores lentos de CYP2C19 o con un inhibidor de CYP2C19) y el de escitalopram (20 mg/día) no están puestos por falta de eficacia arriba: están puestos por prolongación dosis-dependiente del QTc. La evidencia de supradosis de estas dos moléculas es anterior a esos límites o los ignora. Quien decida cruzarlos asume una decisión de riesgo cardíaco, no una de dosis, y necesita ECG y un motivo escrito.

Ensayo aleatorizado doble ciego

Sertralina 250–400 mg/día (media final 357 mg) frente a seguir en 200 mg/día. El grupo de dosis alta mejoró significativamente más en Y‑BOCS (p = 0,033), en la escala global del NIMH (p = 0,003) y en la CGI-I (p = 0,011), con tasas de efectos adversos similares.

El matiz. Y aquí está lo que casi nunca se cita: las tasas de RESPONDEDOR no difirieron significativamente. 52 % frente a 34 % en el análisis de quienes completaron, 40 % frente a 33 % en el análisis por punto final. Es decir, mejoró la puntuación media pero no se demostró que más pacientes cruzaran el umbral de respuesta. La diferencia importa: la primera medida puede moverla una mejoría pequeña repartida entre todos.

Ninan PT, Koran LM, Kiev A, Davidson JRT, Rasmussen SA, Zajecka JM, Robinson DG, Crits-Christoph P, Mandel FS, Austin C. High-dose sertraline strategy for nonresponders to acute treatment for obsessive-compulsive disorder: a multicenter double-blind trial. J Clin Psychiatry. 2006;67(1):15-22. 66 no respondedores a 16 semanas de sertralina · 12 semanas más · doi:10.4088/jcp.v67n0103 · PMID 16426083

Estudio abierto, prospectivo, sin control

Quienes no bajaron el Y‑BOCS un 25 % con 20 mg/día durante 4 semanas siguieron con dosis mayores hasta un máximo de 50 mg/día (media de 33,8 mg/día al final) durante 12 semanas. Mejoría significativa en todas las medidas (p < 0,001) y ningún abandono en la fase de dosis alta; los únicos efectos adversos comunicados fueron sequedad de boca (12,1 %) y disminución del deseo sexual (31,8 %).

El matiz. Discrepancia con la guía. El resumen de CANMAT describe este estudio como «hasta 40 mg»; el artículo dice máximo 50 mg/día. Y la limitación de fondo la reconocen los propios autores: es abierto y sin grupo control, de modo que no separa el efecto de la dosis del efecto de las 12 semanas adicionales de tratamiento. Ellos mismos piden ensayos aleatorizados y ciegos.

Rabinowitz I, Baruch Y, Barak Y. High-dose escitalopram for the treatment of obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol. 2008;23(1):49-53. 67 pacientes; 64 pasaron a la fase de dosis alta · 16 semanas · doi:10.1097/YIC.0b013e3282f0f0c5 · PMID 18090508

Estudio naturalístico abierto, retrospectivo

Tres grupos por dosis máxima alcanzada. Muy alta (>40 mg/día; media 57,3 ± 12,0; 24,4 % de la muestra): 46,3 % de respuesta. Alta (25–40 mg/día; media 33,9 ± 5,4; 38,2 %): 43,2 %. Estándar (≤20 mg/día; media 13,4 ± 5,8; 37,4 %): 26,2 %. Los efectos adversos aumentaron con la dosis pero en su mayoría se manejaron ajustándola.

El matiz. Es el artículo que aportó el autor. Retrospectivo y sin asignación aleatoria: los grupos se formaron porque el clínico subió la dosis a quien no mejoraba, de modo que la comparación arrastra la gravedad y la resistencia de cada paciente. La conclusión de los propios autores es más contenida que sus cifras: ≤40 mg/día basta para la mayoría, y por encima de 40 mg solo para quien no respondió a 40 mg. La respuesta se midió con la CGI-I, no con el Y‑BOCS.

Shim G, Park HY, Jang JH, Kim E, Park HY, Hwang JY, Kim SN, Jang GE, Kwon JS. What is the optimal dose of escitalopram for the treatment of obsessive-compulsive disorder? A naturalistic open-label study. Int Clin Psychopharmacol. 2011;26(5):284-90. 246 pacientes · revisión retrospectiva de historias, 2006–2009 · doi:10.1097/YIC.0b013e32834a5c09 · PMID 21829108

Estudio abierto, sin control

Citalopram intravenoso diario durante 21 días, de 20 mg/día subiendo a 40–80 mg/día según tolerancia; después, oral. Al día 21, 23 de 39 pacientes (59 %) habían bajado el Y‑BOCS un 25 % o más, y 4 de ellos un 35 % o más. Los 27 con descenso ≥20 % siguieron con citalopram oral y al día 84 todos habían mejorado bastante más. Abandonos: 2,6 %.

El matiz. Discrepancia con la guía. El resumen de CANMAT da «69 % (n = 27)» al día 21; esa cifra corresponde al umbral de ≥20 % de descenso (27 de 39), no al de ≥25 %, que fue del 59 %. La segunda cifra de la guía, «92 % (n = 25)» al día 63 de la fase oral, no aparece en el resumen del artículo y no se pudo verificar: queda declarada como hueco. Además, dos advertencias prácticas: la formulación intravenosa no está comercializada en la mayoría de los países, y 80 mg/día duplica el techo que la FDA fijó después por prolongación del QT.

Pallanti S, Quercioli L, Koran LM. Citalopram intravenous infusion in resistant obsessive-compulsive disorder: an open trial. J Clin Psychiatry. 2002;63(9):796-801. 39 pacientes resistentes a ≥2 ensayos orales adecuados · 3 semanas IV + oral hasta el día 84 · PMID 12363120

Lo que no se sabe

No hay ningún ensayo de dosis fija en niños ni adolescentes con TOC. Nada de lo anterior se puede trasladar a población pediátrica, y los autores del metaanálisis lo dicen expresamente.
No hay datos de seguridad a largo plazo con dosis por encima del techo.
No hay ensayos que comparen entre sí las supradosis de moléculas distintas.
Los cortes exactos de «dosis baja, media y alta» por molécula que usó Bloch están en una tabla del artículo que no se pudo consultar en el texto disponible. Se declara el hueco en vez de reconstruirlos de memoria: las dosis de los ensayos individuales, que sí están verificadas, van arriba una por una.

De dónde sale este bloque. El punto de partida fue el apartado §4.2.3.1 de la guía CANMAT de TOC, aportado por el autor. Cada estudio que esa guía cita se buscó después en PubMed y se leyó en su fuente. Aparecieron tres diferencias entre el resumen de la guía y los artículos originales: la escala de dosis de escitalopram en Rabinowitz, el umbral de respuesta en Pallanti y, la más importante, la mezcla en una misma frase de las comparaciones contra placebo y las comparaciones entre dosis de Bloch. Están anotadas en el matiz de cada tarjeta. Metadatos y textos completos obtenidos de PubMed.

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Material educativo. Cada molécula se describe por su diana y su modo de acción, no por su etiqueta de clase.