Serotonina — transportador SERT
Inhibidor de la recaptación
Inhibición potente del SERT; posee además afinidad muscarínica y cierta inhibición del NET a dosis altas.
≈ 21 horas
Hepático (CYP2D6), del que es a la vez inhibidor potente
Es el inhibidor más potente del SERT del grupo. Presenta afinidad relativa por el NET mayor que el resto y actividad antimuscarínica, lo que explica sequedad de boca, estreñimiento y sedación. Caracterización comparativa de selectividad y potencia del grupo (Hyttel J. Int Clin Psychopharmacol 1994;9 Suppl 1:19-26. https://doi.org/10.1097/00004850-199403001-00004). Afinidades por ensayos de unión en transportadores humanos (Tatsumi M, et al. Eur J Pharmacol 1997;340:249-58. https://doi.org/10.1016/s0014-2999(97)01393-9).
La afinidad muscarínica y la ausencia de metabolito activo condicionan tanto su perfil de efectos como el de retirada.
Cinética no lineal. Sin metabolito activo relevante, lo que contribuye a síntomas de discontinuación más marcados. Inhibidor potente de CYP2D6.
Dosis según para qué
La misma molécula necesita dosis distintas según la indicación, y no por costumbre: las curvas dosis-respuesta de la depresión y del TOC tienen formas opuestas.
Depresión mayor
- Dosis óptima
- 20-30 mg/día
- Qué significa
- El punto donde la curva de eficacia se aplana. Subir por encima no añade respuesta, pero sí abandonos por efectos adversos.
Which antidepressant doses are optimal? [comentario a Furukawa 2019]. Lancet Psychiatry. 2019;6(7). https://doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30221-4
Metaanálisis dosis-respuesta de referencia: Furukawa TA, Cipriani A, Cowen PJ, Leucht S, Egger M, Salanti G. Lancet Psychiatry. 2019;6(7):601-9. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30217-2 · PMID 31178367
Trastorno obsesivo-compulsivo
- Máximo ocasional (APA)
- 100 mg/día
- Qué significa
- Aquí la curva no se aplana: a más dosis, más eficacia. Por eso la guía contempla máximos muy por encima de los de la depresión. En este fármaco la relación dosis-respuesta es de las más nítidas del grupo.
American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with obsessive-compulsive disorder. Arlington, VA; 2007.
Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, Leckman JF, Pittenger C. Mol Psychiatry. 2010;15(8):850-5. https://doi.org/10.1038/mp.2009.50 · PMID 19468281
- Baja 20-30 mg
- Media 40-50 mg
- Alta 60-80 mg
Las tres superan al placebo, pero la alta gana a la media y a la baja, tanto en Y-BOCS como en proporción de respondedores. El precio: más abandonos por efectos adversos — aunque los abandonos totales no aumentan. Basado en 9 ensayos de dosis fija con 2.268 adultos.
Tres cifras que no son lo mismo. La dosis óptima sale de los metaanálisis dosis-respuesta y marca dónde se aplana la eficacia. El máximo ocasional es lo que una guía contempla en casos concretos, no lo que se prescribe de entrada. Ninguna de las dos es la dosis de inicio. Y los rangos autorizados varían entre reguladores.
Fuente: FDA prescribing information (label) — https://www.accessdata.fda.gov/ · rev. 2023 · dato de producto, sin grado
20 mg/día (10 mg en pánico o ancianos)
20–50 mg/día
60 mg/día según indicación
Retirada especialmente gradual: es de los agentes con mayor frecuencia e intensidad de síntomas de discontinuación.
Depresión mayor; TOC; pánico; ansiedad social; TAG; TEPT.
Sedación, sequedad de boca, estreñimiento, aumento de peso, disfunción sexual (frecuente).
Síndrome serotoninérgico; hiponatremia; síntomas de discontinuación intensos.
IMAO; hipersensibilidad; pimozida; tioridazina.
Buena eficacia en comparaciones directas, contrapesada por más efectos anticolinérgicos, aumento de peso y una retirada más difícil. Cipriani A, et al. Lancet 2018;391:1357-66. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32802-7
Inhibidor potente de CYP2D6 (tamoxifeno, tricíclicos). Evitar con IMAO.
Embarazo: se ha descrito señal de malformaciones cardiacas; suele preferirse otra opción. Ancianos: precaución por carga anticolinérgica.
1¿Qué la caracteriza en cuanto a potencia sobre el SERT?
Hyttel (1994) describió a paroxetina como la más potente y a citalopram como la más selectiva.
2¿Qué propiedad explica su sequedad de boca, estreñimiento y sedación?
A diferencia del resto del grupo, presenta afinidad muscarínica relevante.
3¿Por qué sus síntomas de discontinuación son más marcados?
Sin metabolito activo relevante, la caída de concentración al suspenderla es más brusca. Henssler (2024) la sitúa entre las de mayor severidad.
4¿Qué precaución específica aplica en el embarazo?
Por esa señal, las guías suelen preferir otras moléculas del grupo cuando es posible.
5De qué compañía procede originalmente la molécula?
Fue desarrollada en 1975 por Jørgen Buus-Lassen en Ferrosan, y vendida a Beecham en 1980.
Afinidad por los principales receptores del SNC
Cuanto más bajo es el valor de Ki, con más fuerza se une la molécula al receptor.
- SERT Transportador de serotonina · Ki 0,065 nM Muy alta La mayor potencia sobre el SERT de todos los antidepresivos evaluados en el estudio.
- Muscarínico Acetilcolina · Ki 42 nM Media La más alta del grupo, y no es anecdótica: explica la sequedad de boca y la visión borrosa. En animales produce efectos anticolinérgicos medibles que la fluvoxamina no produce (Fujishiro 2002).
- NET Transportador de noradrenalina · Ki 85 nM Media Moderada, poco habitual en el grupo: a dosis altas deja de comportarse como un inhibidor puramente serotoninérgico.
- α1 Adrenérgico · Ki 995 nM Baja
- σ1 Sigma-1 · Ki 1.893 nM Insignificante Prácticamente nula, justo lo contrario que la fluvoxamina.
- α2 Adrenérgico · Ki 3.915 nM Insignificante
- 5-HT2A Serotonina · Ki 6.320 nM Insignificante
- H1 Histamina · Ki 13.746 nM Insignificante Sin afinidad relevante: no seda como un tricíclico.
- 5-HT1A Serotonina · Ki 21.168 nM Insignificante
Valores de Ki medidos:
· Owens MJ, Morgan WN, Plott SJ, Nemeroff CB. J Pharmacol Exp Ther. 1997;283:1305-22. PMID 9400006
· Ishikawa M, et al. Biol Psychiatry. 2007;62:878-83. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2007.04.001 (valor original: Narita et al., 1996)
Los niveles del termómetro aplican los umbrales publicados por Siafis 2018 a estas cifras.
- ED50 = 5 mg · la dosis a la que se alcanza la mitad de la ocupación máxima
- 20 mg · dosis mínima recomendada habitual: ya se alcanza el 80% de la ocupación máxima posible
Modelo de Michaelis-Menten f(x) = Vm·x/(K+x) que emplean los autores, con la ED50 publicada de este fármaco como parámetro K. El eje vertical es el porcentaje de la ocupación máxima, no la ocupación absoluta: así la curva queda determinada solo por la ED50, ya que Vm se cancela (la ED50 es, por definición, la dosis a la que se alcanza la mitad de la ocupación máxima). Se ha hecho así porque los Vm individuales figuran en material suplementario que no acompaña al artículo, y suponerlos daría curvas inexactas. En términos absolutos, el artículo sitúa la meseta en torno al 80% de ocupación. Sørensen A, Ruhé HG, Munkholm K. Mol Psychiatry. 2022;27:192-201. https://doi.org/10.1038/s41380-021-01285-w
Qué significa esto en la consulta
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Su Ki muscarínica de 42 nM es la más alta de los ISRS y no es un dato de laboratorio sin consecuencias: en animales produce efectos anticolinérgicos medibles que la fluvoxamina no produce.
Fujishiro J, et al. Eur J Pharmacol. 2002;454:183-8. https://doi.org/10.1016/s0014-2999(02)02557-8
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Afinidad moderada por NET (85 nM): a dosis altas deja de comportarse como un inhibidor puramente serotoninérgico.
Owens MJ, Morgan WN, Plott SJ, Nemeroff CB. J Pharmacol Exp Ther. 1997;283:1305-22. PMID 9400006
Material educativo. No reemplaza el criterio clínico ni la ficha técnica oficial del producto.