Antidepresivos y suicidalidad en menores de 25 años: qué hay detrás del recuadro negro

1 · Qué dice exactamente la etiqueta, y qué no dice

El recuadro negro de la FDA dice, en su versión vigente, que los antidepresivos aumentaron el riesgo de pensamientos y conductas suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes en ensayos a corto plazo, que hay que vigilar de cerca el empeoramiento clínico y la aparición de ideación, sobre todo en los primeros meses y con cada cambio de dosis, y que la familia y los cuidadores deben saberlo. Tres cosas que la etiqueta dice y que suelen perderse al resumirla:

• Habla de «suicidalidad», no de suicidio. El desenlace que se midió fue la suma de ideación, actos preparatorios, intentos y suicidios consumados. En los ensayos pediátricos que motivaron la etiqueta no hubo ningún suicidio consumado; el exceso fue de ideación e intentos.
• El riesgo depende de la edad y cambia de signo. La propia etiqueta trae la tabla: por cada 1000 pacientes tratados, comparado con placebo, 14 casos más en menores de 18, 5 más entre 18 y 24, 1 menos entre 25 y 64 y 6 menos en mayores de 65. Y añade que en los estudios a corto plazo no hubo aumento por encima de los 24 años y sí una reducción a partir de los 65.
• Dice que la depresión sin tratar también mata. El texto recuerda que la depresión y otros trastornos psiquiátricos se asocian por sí mismos a un mayor riesgo de suicidio, y que la decisión es de balance, no de abstención.

Casos de suicidalidad (ideación o conducta) por cada 1000 tratados, fármaco menos placebo. Base: 24 ensayos y más de 4400 pacientes pediátricos; 295 ensayos y más de 77 000 adultos con indicación psiquiátrica. Ensayos de semanas, no de años.

Fuente: FDA · etiqueta de clase · Hammad 2006 · Stone 2009

2 · De dónde salió: la cronología en cinco pasos

1. 2001
   El Estudio 329. El ensayo de paroxetina en adolescentes se publica como «eficaz y en general bien tolerado». El reanálisis con los datos crudos (Le Noury 2015) no encontró diferencia con placebo en ningún desenlace primario ni secundario preespecificado, y sí más ideación y conducta suicida y otros eventos graves con paroxetina que en el artículo original.
2. 2003
   Los datos no publicados. El regulador británico revisa los ensayos pediátricos entregados por la industria y, en junio, desaconseja la paroxetina en menores de 18; en diciembre extiende la medida a todos los ISRS salvo la fluoxetina. Whittington 2004 muestra el mecanismo: con lo publicado, paroxetina y sertralina parecían aceptables; al sumar lo no publicado, los riesgos superaban los beneficios para todos menos la fluoxetina.
3. 2004
   El análisis de la FDA. La agencia pide a los fabricantes todos los eventos posiblemente suicidas de sus ensayos pediátricos, los hace reclasificar a ciegas por un grupo de la Universidad de Columbia y los metaanaliza: 24 ensayos, 4582 pacientes, riesgo relativo de suicidalidad 1,95 (IC 95 % 1,28–2,98), diferencia de riesgo 2 por 100. Ningún ensayo individual fue significativo salvo TADS (RR 4,62; 1,02–20,92). Ningún suicidio consumado. En octubre de 2004 ordena el recuadro negro para menores de 18 (Hammad 2006 es la publicación de ese análisis).
4. 2006–2007
   Los adultos. El comité asesor pide repetir el ejercicio en adultos: 372 ensayos, 99 231 personas, 8 suicidios consumados en total. No hay exceso global, pero al estratificar por edad el riesgo en menores de 25 se acerca al pediátrico, es neutro de 25 a 64 y protector en mayores de 65. En mayo de 2007 la advertencia se amplía a los 24 años y se añade la frase sobre la depresión como factor de riesgo por sí misma (Stone 2009 es la publicación).
5. 2007 →
   La discusión que sigue abierta. Metaanálisis independientes (Bridge 2007, Dubicka 2006), el reanálisis con informes clínicos completos (Sharma 2016), los datos individuales (Gibbons 2012), metaanálisis en red de eficacia (Cipriani 2016, Hetrick 2021) y estudios de lo que pasó después de la etiqueta (Gibbons 2007, Wheeler 2008, Lu 2014). La etiqueta no ha cambiado en lo esencial desde 2007.

Fuente: Le Noury 2015 (Estudio 329) · Whittington 2004 · Hammad 2006 · Stone 2009 · Wheeler 2008

3 · Los números que hay que poner uno al lado del otro: NNT y NNH

Un riesgo relativo de 1,95 suena a «casi el doble». Lo que importa clínicamente es el absoluto, y el absoluto solo se entiende junto al beneficio. Bridge 2007 hizo exactamente eso con 27 ensayos pediátricos, publicados y no publicados, de antidepresivos de segunda generación:

Es decir: diez adolescentes con depresión tratados para una respuesta adicional; 143 tratados para un evento suicida adicional (ideación o intento, sin muertes). En TOC y ansiedad el beneficio es mayor y el riesgo no cambia. Ningún suicidio consumado en los 27 ensayos.

Lo que TADS enseña sobre la forma del riesgo

TADS (439 adolescentes, 12 semanas) es el único ensayo individual que dio positivo en el análisis de la FDA, y es también el que mejor muestra la forma del problema. Respuesta: 71 % con fluoxetina más TCC, 61 % con fluoxetina sola, 43 % con TCC sola, 35 % con placebo. La ideación suicida, presente en el 29 % al inicio, mejoró en los cuatro brazos, y más en la combinación. Pero los eventos relacionados con suicidio fueron 9,2 % con fluoxetina sola, 4,7 % con la combinación, 4,5 % con TCC y 2,7 % con placebo (fluoxetina frente a placebo: OR 3,7; 1,00–63,7). Cinco intentos en la reclasificación de Columbia, siete en el informe original, ninguno en el brazo placebo. Ningún suicidio. La lectura que se sostiene con todo eso: el fármaco reduce la ideación en la media del grupo y a la vez provoca eventos en una minoría, y la terapia cognitivo-conductual añadida parece amortiguar lo segundo sin perder lo primero.

El beneficio también tiene letra pequeña

El NNT de 10 es el de Bridge. Los análisis posteriores son menos generosos: en el metaanálisis en red de Cipriani 2016 (34 ensayos, 5260 pacientes) solo la fluoxetina superó al placebo en depresión mayor pediátrica; Locher 2017 estimó un tamaño de efecto de 0,20 en depresión (frente a 0,56 en ansiedad), con una respuesta al placebo muy grande y más eventos adversos graves con fármaco (RR 1,76); la revisión Cochrane de 2021 califica la reducción de síntomas de la mayoría de los antidepresivos como «pequeña y sin importancia» frente a placebo, y para los desenlaces suicidas encuentra estimaciones imprecisas, con la venlafaxina como la única con una señal clara (OR 13,8; 1,8–107, con un intervalo que delata pocos eventos). Un NNH de 143 al lado de un NNT de 10 es un balance favorable; el mismo NNH al lado de un efecto «pequeño y sin importancia» ya no lo es tanto. La respuesta cambia según de qué fármaco, qué indicación y qué medida de eficacia se hable. Eso le debemos al lector, no una cifra sola.

Fuente: Bridge 2007 · Hammad 2006 · Dubicka 2006 · TADS 2004 · Emslie 2006 (TADS, seguridad) · Cipriani 2016 · Locher 2017 · Hetrick 2021 (Cochrane)

4 · «No hubo suicidios»: qué significa y qué no

Es la frase que más se usa a favor y en contra de la advertencia, y las dos partes la usan mal. Los datos son estos: cero suicidios en 4582 pacientes pediátricos (Hammad), cero en los 27 ensayos de Bridge, cero en los 439 adolescentes de TADS, y en adultos 8 suicidios entre 99 231 participantes (Stone; OR 2,13 con un intervalo de 0,41 a 10,99: no significa nada en ningún sentido). Khan 2003, con los informes de la FDA de nueve antidepresivos, contó 77 suicidios entre 48 277 adultos deprimidos y tasas iguales con ISRS, con otros antidepresivos y con placebo.

El problema de cómo se contó

La ideación y la conducta suicida de los ensayos se recogieron como eventos adversos espontáneos: nadie preguntaba. Eso corta en las dos direcciones. En TORDIA, cuando se pasó del reporte espontáneo a la evaluación sistemática semanal, los eventos suicidas detectados pasaron del 8,8 % al 20,8 % (Brent 2009): más de la mitad se perdía. Y Sharma 2016, con 70 informes clínicos completos (64 381 páginas) obtenidos de los reguladores europeos, encontró discrepancias entre los listados y los resúmenes, eventos que solo aparecían en apéndices y, en niños y adolescentes, el doble de suicidalidad (OR 2,39; 1,31–4,33) y de agresividad (2,79) con fármaco, sin exceso en adultos (0,81). Kaizar 2006, reanalizando los datos de la FDA con un modelo bayesiano que permite variar el efecto entre ensayos, confirmó la asociación en los ensayos de depresión (OR 2,3) y de ISRS (2,2), pero calificó de débil la evidencia de causalidad, por la heterogeneidad que el análisis original asumió inexistente.

Gibbons 2012, con los datos individuales de todos los ensayos de fluoxetina y venlafaxina (9185 pacientes), no encontró en jóvenes ni aumento ni reducción de pensamientos y conducta suicida con el fármaco, mientras que en adultos y ancianos sí bajaban, a través de la mejoría de la depresión. Es la contraparte del lado del fabricante: mismo tipo de datos, otra manera de medirlos (ítems de escalas en vez de eventos adversos), otra conclusión. Ninguna de las dos maneras de contar es neutra.

Fuente: Hammad 2006 · Bridge 2007 · Stone 2009 · Khan 2003 · Simon 2006 · Brent 2009 (TORDIA) · Sharma 2016 · Kaizar 2006 · Gibbons 2012

5 · Fuera del ensayo: el momento del riesgo y el sesgo de indicación

Los estudios observacionales no pueden decir si el fármaco causa el evento, la gente empieza el tratamiento cuando está peor, pero sí dicen cuándo ocurre y en quién, que es lo que sirve en la consulta.

• Los primeros días. Jick 2004 (159 810 usuarios, atención primaria británica): riesgo de conducta suicida 4 veces mayor en los días 1 a 9 tras la primera receta que a partir de los 90 días, igual con amitriptilina, fluoxetina, paroxetina o dotiepina. El tiempo pesa más que la molécula.
• El mes anterior. Simon 2006: el riesgo de intento fue máximo en el mes anterior a empezar el antidepresivo y bajó de forma progresiva después; en adolescentes, 314 intentos graves por 100 000 episodios frente a 78 en adultos. No hubo aumento tras iniciar los antidepresivos nuevos, solo con los antiguos.
• Los más graves. Olfson 2006 (Medicaid, pacientes hospitalizados por depresión): en adultos, ninguna asociación; en 6–18 años, más intentos con antidepresivo (OR 1,52; 1,12–2,07) y una asociación con muerte por suicidio basada en 8 casos (OR 15,6; IC desde 1,65 hasta infinito). Es la señal más inquietante de toda la literatura y también la más frágil: pocos casos, y los jóvenes que reciben el fármaco son los que el médico ve peor.

Fuente: Jick 2004 · Simon 2006 · Olfson 2006

6 · Lo que pasó después de la etiqueta, y por qué sigue en disputa

Hay acuerdo en lo primero: las prescripciones cayeron. Gibbons 2007 midió un −22 % en ISRS a menores de 19 años en Estados Unidos y en los Países Bajos; Lu 2014, en 11 aseguradoras estadounidenses (2,5 millones de jóvenes), un −31 % en adolescentes y −24 % en adultos jóvenes al segundo año de la advertencia y de su cobertura en prensa. Lo que no hay es acuerdo sobre lo que eso causó.

Friedman 2014, en el décimo aniversario de la etiqueta, defendió que había producido más daño que beneficio: menos diagnóstico, menos tratamiento, más intentos. Fornaro 2019 recoge la misma tesis con casos clínicos. La objeción de fondo a esa lectura es la de siempre en los estudios ecológicos: una advertencia, su cobertura en prensa, los cambios en el acceso a la atención y en la epidemiología del suicidio ocurrieron a la vez, y una serie temporal no los separa. Lo que esta página puede decir con seguridad es que las prescripciones cayeron, que los suicidios consumados no cambiaron de forma detectable en los dos estudios que los midieron con más cuidado (Wheeler, Lu), y que la señal de más intentos en Estados Unidos es plausible y no está probada.

Fuente: Gibbons 2007 · Wheeler 2008 · Lu 2014 · Friedman 2014 · Fornaro 2019

7 · Fuera de Estados Unidos: registros nacionales, otro sistema, la misma curva por edad

Casi todo lo anterior es estadounidense, y eso importa: allí la advertencia fue un recuadro, la prescripción es privada y no existe un registro que siga a todos los habitantes de un país. En Europa, Canadá, Australia y Japón sí hay registros así, y allí la advertencia tomó otras formas (en el Reino Unido, en diciembre de 2003, fue una contraindicación formal de todos los ISRS salvo la fluoxetina en menores de 18). Diez estudios de siete países, y lo que se ve al ponerlos juntos: la curva por edad se repite en todas partes; lo que cambia de un país a otro es lo que pasó después de la advertencia.

Qué queda en pie al mirar los diez

Lo que se repite en todos los sistemas de salud es el giro por edad: señal en menores, nada o protección en adultos, más protección en mayores; con la excepción del primer mes en ancianos que señala Juurlink. Lo que no se repite es el efecto de las advertencias: Canadá vio subir el suicidio juvenil y el Reino Unido no vio nada, con una medida regulatoria bastante más dura. Y lo que ningún país logra medir bien es el suicidio consumado en menores tratados: en Dinamarca fueron 42 muertes en cinco años y ninguna con ISRS encima; en Suecia, 52 en nueve años, ninguna con ISRS. Es demasiado raro para estudiarse, y por eso el debate no se cierra con datos.

América Latina. Buscando en PubMed (4 de septiembre de 2026) Colombia, Brasil, México, Chile y Argentina junto con antidepresivos y suicidalidad, no aparece ningún estudio regional sobre este riesgo ni sobre el efecto de las advertencias. Los insertos en español reproducen la advertencia estadounidense; las cifras que la sostienen son de otros países, otros sistemas de salud y otras tasas basales de suicidio. Conviene decirlo cuando se cita el recuadro en la consulta: no hay un dato local que ponerle al lado.

Fuente: Gunnell 2005 · Martinez 2005 · Katz 2008 · Juurlink 2006 · Søndergård 2006 · Isacsson 2005 · Tiihonen 2006 · Hall 2003 · Nakagawa 2007 · Barbui 2009

8 · Qué hacer con todo esto en la consulta

La etiqueta pide «vigilancia estrecha». Los estudios dicen en qué consiste. Lo que sigue ordena la evidencia de arriba como se usa en la consulta; tómalo como resumen, no como pauta.

1. Mide la ideación antes de la primera dosis, no la preguntes de pasada. En TORDIA, la ideación basal alta, el conflicto familiar y el consumo de alcohol o drogas predijeron los eventos suicidas; la mediana del evento fue la semana 3. Un ítem 9 del PHQ-9 o una escala de ideación en la historia vale más que la impresión (cuestionarios validados en español).
2. Pregunta en cada contacto, de forma sistemática. Preguntar detectó más del doble de eventos que esperar a que los contaran (20,8 % frente a 8,8 %). Lo que no se pregunta no existe en la historia, y sí en el paciente.
3. Concentra los contactos en el primer mes y en cada cambio de dosis. Es donde Jick, Simon y TORDIA coinciden. Una llamada a la semana durante las primeras cuatro es más útil que una cita a los dos meses. Y no solo en jóvenes: en Ontario, el exceso de suicidio en mayores de 66 años se concentró también en ese primer mes (Juurlink 2006), aunque la etiqueta los dé por protegidos.
4. En adolescentes con depresión, fluoxetina primero y, cuando sea posible, con terapia cognitivo-conductual: es la única con eficacia consistente en las redes de Cipriani y Cochrane, y en TADS la combinación tuvo la mejor respuesta y la mitad de eventos suicidas que la fluoxetina sola.
5. Cuidado con la venlafaxina y con las benzodiacepinas añadidas en jóvenes con ideación: en TORDIA la venlafaxina se asoció a más eventos en quienes ya tenían ideación alta, y las benzodiacepinas adjuntas (en pocos pacientes) a más autolesión suicida y no suicida; en la red Cochrane la venlafaxina es la que tiene la señal más clara.
6. Informa a la familia con las cifras de esta página, no con el recuadro: «de cada 100 tratados, uno o dos tendrán pensamientos o conductas que no habrían tenido, casi siempre en el primer mes; de cada 10, uno responderá que sin el fármaco no habría respondido; en los ensayos nadie murió». Y qué hacer si aparece: retirar los medios, llamar, adelantar la cita.
7. No tratar también es una decisión con riesgo. La depresión es el mayor factor de riesgo de suicidio que aparece en toda esta literatura, y la etiqueta lo dice. El balance se hace con el paciente delante, no con la etiqueta delante.

Fuente: Brent 2009 (TORDIA) · Jick 2004 · Simon 2006 · Juurlink 2006 · TADS 2004 · Emslie 2006 (TADS, seguridad) · Cipriani 2016 · Hetrick 2021 (Cochrane) · FDA · etiqueta de clase