Inhibición del SERT combinada con la modulación directa de receptores 5-HT

Acción multimodal (serotonina)

serotonina

No se limitan a bloquear la recaptación: modulan directamente varios receptores de serotonina. Aquí conviven la vortioxetina, la trazodona y la vilazodona, moléculas que hacen cosas muy distintas. Zemach y Zohar (2025) usan justo este contraste para defender la nomenclatura basada en neurociencia: agrupar a vortioxetina, trazodona y clomipramina bajo la sola etiqueta de «antidepresivos» oculta que difieren por completo en diana, modo de acción, indicación y efectos. Por eso aquí se ordenan por mecanismo, no por la etiqueta. Fuente: Zemach S, Zohar J. Asian J Psychiatry 2025;103:104317.

Más información

TablaReceptores de los antidepresivosDiecisiete compuestos por ocho dianas, con la tabla 3 de Owens 1997 entera: 84 celdas medidas y 49 vacías, cada una con su especie y su preparación. Por qué la paroxetina es el ISRS anticolinérgico, y por qué la trazodona no es sobre todo un inhibidor de la recaptación.Ver la matriz →

Los fármacos 4 fármacos

Ilustración de la nemotecnia «Vainilla Vino Torta Merengue». Cada palabra de la frase corresponde a un fármaco; la correspondencia está escrita debajo.

Acción multimodal sobre serotonina

«Vainilla y vino para la torta de merengue.» No se limitan a bloquear la recaptación: modulan además receptores concretos de serotonina, y cada uno hace algo distinto. La vortioxetina tiene curva dosis-ocupación medida (ED50 de 8,5 mg; ocupación del SERT de 27 %, 44 % y 70 % con 2,5, 10 y 60 mg en dosis única, y hasta 35 %, 63 % y 93 % en administración repetida; Stenkrona 2013, recogido en la revisión sistemática de Sørensen 2022). Pero conviene saber lo que ese mismo estudio PET no encontró: en los cuatro sujetos que recibieron 30 mg, medidos con [¹¹C]WAY 100635, no hubo ocupación significativa de receptores 5-HT1A (Stenkrona 2013). Es decir, el receptor que sostiene buena parte del argumento «multimodal» no aparece ocupado de forma medible en humanos ni a dosis altas. En la vilazodona pasa algo parecido: la propia FDA señaló que hacen falta 40 mg/día para lograr una ocupación apreciable de 5-HT1A, y aun así del 15 al 35 %. La mirtazapina entra aquí desde el 4 de agosto de 2026. Estaba en «noradrenalina y dopamina» y ese grupo ya avisaba de que no es dopaminérgica: sube noradrenalina y serotonina bloqueando el autorreceptor α2, y encima bloquea 5-HT2A, 5-HT2C y 5-HT3. Modular receptores concretos de serotonina además de subir su disponibilidad es justo lo que define a este grupo, así que su sitio es este. Sobre las siglas que verás debajo de cada nombre (NaSSA, SARI, SPARI): son la clasificación tradicional, la que aparece en los manuales, no la NbN. Se ponen porque es como los vas a oír nombrar, y al lado va lo que de verdad hacen.

VainillaVortioxetinaMultimodal · inhibe el SERT y además es agonista 5-HT1A, agonista parcial 5-HT1B y antagonista 5-HT3, 5-HT7 y 5-HT1D

VinoVilazodonaSPARI · inhibe el SERT y es agonista parcial 5-HT1A

TortaTrazodonaSARI · antagonista 5-HT2A y 5-HT2C con inhibición del SERT; también bloquea α1 e H1

MerengueMirtazapinaNaSSA · antagonista del autorreceptor α2, y además de 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3 e H1

La inicial de cada palabra es la del fármaco. Toca un nombre para abrir su ficha.

Lado a lado

Las 4 moléculas de Acción multimodal (serotonina), comparadas

Comparten el mecanismo. Se diferencian en lo que hacen además, y ahí está casi todo lo que decide la elección.

Acción multimodal (serotonina) · comparación de 4 fármacos, campo a campo
Fármaco	Diana y modo	Vida media	Metabolismo	Inicio	Rango	Máxima	Grado	Lo que lo separa
Vortioxetina	Serotonina · Multimodal	≈ 66 h (larga)	Hepático extenso; CYP2D6 (mayoritario → metabolito inactivo) y otras isoenzimas.	10 mg/día	5–20 mg/día	20 mg/día	A	Mecanismo multimodal (SERT + modulación de varios receptores 5-HT), con datos procognitivos y semivida larga.
Vilazodona	Serotonina · Multimodal	≈ 25 h	Hepático, sobre todo CYP3A4 (mayoritario); menor CYP2C19/2D6 y vías no-CYP.	10 mg/día × 7 días	20–40 mg/día (con comida)	40 mg/día	A	SPARI (SERT + agonista parcial 5-HT1A) en una sola molécula.
Trazodona	Serotonina · Multimodal	≈ 5–9 h	CYP3A4 (mayoritario → mCPP, metabolito activo); CYP2D6 inactiva el mCPP.	25–50 mg (hipnótico) / 150 mg (antidepresivo)	25–100 mg como hipnótico; 150–600 mg como antidepresivo	400 mg/día en ambulatorios y hasta 600 mg/día en hospitalizados (uso antidepresivo)	A	SARI cuyo efecto depende de la dosis (hipnótico ↔ antidepresivo).
Mirtazapina	Noradrenalina, serotonina · Antagonista del receptor	≈ 20–40 h	Hepático: CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4 → metabolitos inactivos. Pocas interacciones clínicamente relevantes.	15 mg por la noche	15–45 mg/día (dosis única nocturna)	45 mg/día	A	Aumenta NE y 5-HT por bloqueo de α2 (no por recaptación).

Los datos salen de cada ficha. Donde dice «no establecido», el campo aún no tiene fuente en esta versión.

Ponte a prueba

Diez preguntas para repasar la clase: cinco de primer orden, tres de análisis y dos casos clínicos. Pulsa cada pregunta para ver la respuesta.

Este cuestionario no cita: repite.Ninguna cifra se estrena aquí. Cada número de una respuesta está sostenido (con su artículo, su intervalo y sus límites) en la página de donde viene, y es ahí donde hay que ir a discutirlo. Se dice porque las respuestas de un cuestionario son lo más memorizado de un sitio docente y lo menos discutido, que es justo la combinación con la que una cifra mal leída se queda a vivir en la cabeza de alguien.

Preguntas de primer orden

1 ¿Qué significa que un antidepresivo sea «multimodal»?

Que actúa sobre el transportador de serotonina y, además, sobre varios receptores de serotonina (como agonista o antagonista).

2 Nombra ejemplos de esta clase.

La vortioxetina y la vilazodona.

3 ¿Qué receptor de serotonina agoniza la vortioxetina?

El 5-HT1A (agonista), junto a antagonismo de 5-HT3, 5-HT7 y otros.

4 ¿Qué beneficio se le atribuye a la vortioxetina más allá del ánimo?

Una mejoría de la función cognitiva (atención, velocidad de procesamiento).

5 ¿Cuál es su efecto adverso más frecuente?

Las náuseas, relacionadas con su acción sobre el 5-HT3.

Preguntas de análisis

6 ¿Por qué se asocia a menos disfunción sexual que un ISRS puro?

Porque su perfil multimodal (agonismo 5-HT1A) contrarresta en parte los efectos del bloqueo puro del SERT.

7 ¿En qué se diferencia mecanísticamente de un ISRS clásico?

Además de inhibir el SERT, modula directamente varios receptores de serotonina, lo que repercute sobre otros neurotransmisores.

8 ¿Qué aporta el antagonismo de 5-HT3?

Reduce las náuseas a largo plazo y participa en la modulación de la liberación de otros neurotransmisores.

Casos clínicos

9 Paciente con depresión y quejas cognitivas (concentración, memoria de trabajo). ¿Qué antidepresivo considerar?

La vortioxetina, por sus datos sobre la función cognitiva.

10 Paciente que abandonó un ISRS por disfunción sexual. ¿Alternativas razonables?

Vortioxetina, bupropión o agomelatina, todas con menor disfunción sexual.

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Cuánto tardan en hacer efecto

El «tardan de dos a cuatro semanas» tampoco es cierto aquí. Es la frase que casi todos decimos en consulta, y la que hace que un paciente abandone en la semana dos pensando que no le sirve. Lo que el metaanálisis encuentra es que la mejoría ya está ahí al terminar la primera semana, y que sigue creciendo después.

Depresión mayor unipolar

Se empieza a ver: Final de la primera semana
El grueso de la mejoría: Semanas 1–2, y sigue subiendo
Cuándo juzgarlo: A las 4–6 semanas

Al final de la primera semana ya hay mejoría sintomática con ISRS frente a placebo, y la probabilidad de haber alcanzado una reducción del 50 % en la escala de Hamilton a la semana es 1,64 veces la del placebo (IC 95 % 1,20–2,25). De los modelos que los autores compararon, el de respuesta PRECOZ es el que mejor ajusta los datos; el de respuesta retardada no. La mejoría continúa después, a ritmo decreciente, durante al menos seis semanas.

Ojo: esto está medido en los ISRS. No hay un metaanálisis equivalente del curso temporal para los de esta carpeta, y suponer que se comportan igual sería la etiqueta de clase otra vez.

El matiz. Lo que este artículo NO da es la otra mitad de lo que sí hay en esquizofrenia: aquí no existe una regla de decisión validada del tipo «si a las dos semanas no ha mejorado nada, cambie». Tampoco compara unos ISRS con otros. Excluyó los ensayos limitados a mayores de 65 años y a comorbilidades concretas, así que no habla del paciente mayor. Y los propios autores declaran que la extracción de datos la hizo un solo revisor, que es su limitación metodológica más seria.

Taylor MJ, Freemantle N, Geddes JR, Bhagwagar Z. Early onset of selective serotonin reuptake inhibitor antidepressant action: systematic review and meta-analysis. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(11):1217-23. 50 ensayos identificados de más de 500 citas · análisis principal sobre 28 ensayos aleatorizados y 5.872 pacientes · doi:10.1001/archpsyc.63.11.1217 · PMID 17088502

Por qué conviene decirlo bien. Los efectos adversos de un ISRS aparecen antes que el beneficio, casi siempre en los primeros días. Si al paciente le anunciamos que no va a notar nada en un mes, lo que le estamos diciendo en la práctica es que durante ese mes solo va a notar las náuseas. Decirle que la mejoría empieza en la primera semana, aunque sea pequeña y aunque él todavía no la llame mejoría, es lo que sostiene la adherencia justo en el tramo en el que más gente lo deja. Y hay una asimetría que conviene tener clara: en esquizofrenia, la falta de mejoría a las dos semanas predice bien la no respuesta; en depresión eso no está establecido, así que la primera semana sirve para acompañar, no para decidir un cambio.

Siguiente paso

Empieza porVortioxetina →Otro mecanismoNoradrenalina y dopamina →Lo que hay debajoPrincipios básicos →

Material educativo. Cada molécula se describe por su diana y su modo de acción, no por su etiqueta de clase.