Serotonina — transportador SERT
Inhibidor de la recaptación
Inhibe el transportador de serotonina (SERT), aumentando la serotonina en la hendidura sináptica.
≈ 26 horas
Hepático (CYP2C19, 2B6, 2C9, 2D6, 3A4)
Rasgo distintivo del grupo: es el ISRS con mayor afinidad por el transportador de dopamina (DAT), con una constante de disociación KD ≈ 25 nM, y fue el compuesto más potente en el DAT humano entre los agentes evaluados en el estudio de referencia. Su afinidad por el SERT es, sin embargo, muy superior, de modo que a dosis clínicas la ocupación del DAT es baja. La relevancia clínica de este efecto sigue siendo objeto de debate: se ha propuesto que podría contribuir a un ligero perfil activador, pero la evidencia clínica directa es limitada y no debe presentarse como un efecto establecido. Afinidad por el NET, escasa. Afinidades por ensayos de unión en transportadores humanos (Tatsumi M, et al. Eur J Pharmacol 1997;340:249-58. https://doi.org/10.1016/s0014-2999(97)01393-9).
Alta selectividad por el SERT frente al NET. Su metabolito, la desmetilsertralina, es sustancialmente menos activo.
Unión a proteínas ~98%. Tmáx aproximadamente 4,5–8,4 h. Sin ajuste renal significativo; precaución en insuficiencia hepática.
Dosis según para qué
La misma molécula necesita dosis distintas según la indicación, y no por costumbre: las curvas dosis-respuesta de la depresión y del TOC tienen formas opuestas.
Depresión mayor
- Dosis óptima
- 75-100 mg/día
- Qué significa
- El punto donde la curva de eficacia se aplana. Subir por encima no añade respuesta, pero sí abandonos por efectos adversos.
Which antidepressant doses are optimal? [comentario a Furukawa 2019]. Lancet Psychiatry. 2019;6(7). https://doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30221-4
Metaanálisis dosis-respuesta de referencia: Furukawa TA, Cipriani A, Cowen PJ, Leucht S, Egger M, Salanti G. Lancet Psychiatry. 2019;6(7):601-9. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30217-2 · PMID 31178367
Trastorno obsesivo-compulsivo
- Máximo ocasional (APA)
- 400 mg/día
- Qué significa
- Aquí la curva no se aplana: a más dosis, más eficacia. Por eso la guía contempla máximos muy por encima de los de la depresión.
American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with obsessive-compulsive disorder. Arlington, VA; 2007.
Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, Leckman JF, Pittenger C. Mol Psychiatry. 2010;15(8):850-5. https://doi.org/10.1038/mp.2009.50 · PMID 19468281
- Baja 20-30 mg
- Media 40-50 mg
- Alta 60-80 mg
Las tres superan al placebo, pero la alta gana a la media y a la baja, tanto en Y-BOCS como en proporción de respondedores. El precio: más abandonos por efectos adversos — aunque los abandonos totales no aumentan. Basado en 9 ensayos de dosis fija con 2.268 adultos.
Tres cifras que no son lo mismo. La dosis óptima sale de los metaanálisis dosis-respuesta y marca dónde se aplana la eficacia. El máximo ocasional es lo que una guía contempla en casos concretos, no lo que se prescribe de entrada. Ninguna de las dos es la dosis de inicio. Y los rangos autorizados varían entre reguladores.
Fuente: FDA prescribing information (label) — https://www.accessdata.fda.gov/ · rev. 2023 · dato de producto, sin grado
50 mg/día (25 mg en trastorno de pánico)
50–200 mg/día
200 mg/día
Incrementos de 50 mg con intervalos de al menos una semana. Retirada gradual para reducir síntomas de discontinuación.
Depresión mayor; TOC; trastorno de pánico; TEPT; ansiedad social.
Náuseas, diarrea, insomnio o somnolencia, disfunción sexual, cefalea.
Síndrome serotoninérgico, sobre todo combinado con otros agentes serotoninérgicos; hiponatremia; mayor riesgo de sangrado; advertencia de ideación suicida en jóvenes.
Uso concomitante o reciente de IMAO; hipersensibilidad; uso con pimozida.
Figura entre los agentes con mejor equilibrio entre respuesta y aceptabilidad en comparaciones directas. Bajo potencial de interacciones frente a otros del grupo, lo que resulta útil en pacientes polimedicados. Cipriani A, et al. Lancet 2018;391:1357-66. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32802-7
Evitar con IMAO. Precaución con anticoagulantes y AINE. Inhibidor moderado de CYP2D6 a dosis altas.
Embarazo: entre las opciones más estudiadas; decisión individualizada. Lactancia: paso a leche bajo. Ancianos: vigilar hiponatremia. Insuficiencia hepática: reducir dosis.
1¿Cuál es el rasgo farmacológico distintivo de la sertralina dentro del grupo?
Sertralina fue el compuesto más potente en el DAT humano entre los evaluados por Tatsumi (1997), con KD ≈ 25 nM.
2¿De qué serie química surgió la sertralina?
Koe y Welch retomaron en 1977 la serie de la tametralina, un inhibidor de recaptación de noradrenalina y dopamina descartado por Pfizer.
3¿Qué implica clínicamente su afinidad por el DAT?
La afinidad por el SERT es muy superior; a dosis clínicas la ocupación del DAT es baja y no debe presentarse como efecto establecido.
4¿Cuál es su vida media aproximada?
Alrededor de 26 horas, lo que permite la dosificación una vez al día.
5¿Por qué se considera una opción razonable en pacientes polimedicados?
Su perfil de interacciones es más favorable que el de fluoxetina o paroxetina, ambos inhibidores potentes de CYP2D6.
Afinidad por los principales receptores del SNC
Cuanto más bajo es el valor de Ki, con más fuerza se une la molécula al receptor.
- SERT Transportador de serotonina · Ki 0,15 nM Muy alta
- DAT Transportador de dopamina · Ki 25 nM Media La mayor afinidad por el transportador de dopamina de todos los antidepresivos evaluados. Es su rasgo diferencial dentro del grupo.
- α1 Adrenérgico · Ki 36 nM Media Moderada. Cabría esperar hipotensión ortostática, pero no se observa: las concentraciones necesarias para bloquear α1 son muy superiores a las que bloquean el SERT.
- Muscarínico Acetilcolina · Ki 232 nM Baja
- α2 Adrenérgico · Ki 477 nM Baja
- NET Transportador de noradrenalina · Ki 817 nM Baja
- 5-HT2A Serotonina · Ki 2.207 nM Insignificante
- 5-HT1A Serotonina · Ki 3.663 nM Insignificante
- H1 Histamina · Ki 5.042 nM Insignificante
Valores de Ki medidos:
· Owens MJ, Morgan WN, Plott SJ, Nemeroff CB. J Pharmacol Exp Ther. 1997;283:1305-22. PMID 9400006
· Tatsumi M, et al. Eur J Pharmacol. 1997;340:249-58. https://doi.org/10.1016/s0014-2999(97)01393-9
Los niveles del termómetro aplican los umbrales publicados por Siafis 2018 a estas cifras.
- ED50 = 9,1 mg · la dosis a la que se alcanza la mitad de la ocupación máxima
- 50 mg · dosis mínima recomendada habitual: ya se alcanza el 85% de la ocupación máxima posible
Modelo de Michaelis-Menten f(x) = Vm·x/(K+x) que emplean los autores, con la ED50 publicada de este fármaco como parámetro K. El eje vertical es el porcentaje de la ocupación máxima, no la ocupación absoluta: así la curva queda determinada solo por la ED50, ya que Vm se cancela (la ED50 es, por definición, la dosis a la que se alcanza la mitad de la ocupación máxima). Se ha hecho así porque los Vm individuales figuran en material suplementario que no acompaña al artículo, y suponerlos daría curvas inexactas. En términos absolutos, el artículo sitúa la meseta en torno al 80% de ocupación. Sørensen A, Ruhé HG, Munkholm K. Mol Psychiatry. 2022;27:192-201. https://doi.org/10.1038/s41380-021-01285-w
Qué significa esto en la consulta
-
Única del grupo con afinidad apreciable por el transportador de dopamina (25 nM). Es su rasgo diferencial.
Tatsumi M, et al. Eur J Pharmacol. 1997;340:249-58. https://doi.org/10.1016/s0014-2999(97)01393-9
-
Su afinidad α1 (36 nM) haría prever hipotensión ortostática, pero no se observa: las concentraciones necesarias para bloquear α1 quedan muy por encima de las que bloquean el SERT.
Owens MJ, Morgan WN, Plott SJ, Nemeroff CB. J Pharmacol Exp Ther. 1997;283:1305-22. PMID 9400006
Material educativo. No reemplaza el criterio clínico ni la ficha técnica oficial del producto.