Serotonina — transportador SERT
Inhibidor de la recaptación
Inhibe el SERT; se le describe además antagonismo 5-HT2C, que podría contribuir a su perfil activador.
1–4 días (norfluoxetina: 7–15 días)
Hepático, sobre todo CYP2D6
Selectividad marcada por el SERT, con afinidad escasa por NET y DAT. Su metabolito norfluoxetina mantiene actividad sobre el SERT y prolonga el efecto durante semanas. Afinidades por ensayos de unión en transportadores humanos (Tatsumi M, et al. Eur J Pharmacol 1997;340:249-58. https://doi.org/10.1016/s0014-2999(97)01393-9).
La larga semivida propia y la del metabolito hacen que tanto el estado estacionario como el lavado tarden semanas.
Unión a proteínas ~94%. Inhibidor potente de CYP2D6. Requiere un periodo de lavado prolongado antes de iniciar un IMAO (habitualmente cinco semanas).
Dosis según para qué
La misma molécula necesita dosis distintas según la indicación, y no por costumbre: las curvas dosis-respuesta de la depresión y del TOC tienen formas opuestas.
Depresión mayor
- Dosis óptima
- 20-30 mg/día
- Qué significa
- El punto donde la curva de eficacia se aplana. Subir por encima no añade respuesta, pero sí abandonos por efectos adversos.
Which antidepressant doses are optimal? [comentario a Furukawa 2019]. Lancet Psychiatry. 2019;6(7). https://doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30221-4
Metaanálisis dosis-respuesta de referencia: Furukawa TA, Cipriani A, Cowen PJ, Leucht S, Egger M, Salanti G. Lancet Psychiatry. 2019;6(7):601-9. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30217-2 · PMID 31178367
Trastorno obsesivo-compulsivo
- Máximo ocasional (APA)
- 120 mg/día
- Qué significa
- Aquí la curva no se aplana: a más dosis, más eficacia. Por eso la guía contempla máximos muy por encima de los de la depresión. En este fármaco la relación dosis-respuesta es de las más nítidas del grupo.
American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with obsessive-compulsive disorder. Arlington, VA; 2007.
Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, Leckman JF, Pittenger C. Mol Psychiatry. 2010;15(8):850-5. https://doi.org/10.1038/mp.2009.50 · PMID 19468281
- Baja 20-30 mg
- Media 40-50 mg
- Alta 60-80 mg
Las tres superan al placebo, pero la alta gana a la media y a la baja, tanto en Y-BOCS como en proporción de respondedores. El precio: más abandonos por efectos adversos — aunque los abandonos totales no aumentan. Basado en 9 ensayos de dosis fija con 2.268 adultos.
Tres cifras que no son lo mismo. La dosis óptima sale de los metaanálisis dosis-respuesta y marca dónde se aplana la eficacia. El máximo ocasional es lo que una guía contempla en casos concretos, no lo que se prescribe de entrada. Ninguna de las dos es la dosis de inicio. Y los rangos autorizados varían entre reguladores.
Fuente: FDA prescribing information (label) — https://www.accessdata.fda.gov/ · rev. 2023 · dato de producto, sin grado
20 mg/día
20–60 mg/día (bulimia: 60 mg/día)
80 mg/día
Por su vida media larga los síntomas de discontinuación son menos frecuentes; aun así, retirada progresiva.
Depresión mayor; TOC; bulimia nerviosa; trastorno de pánico.
Insomnio, activación o ansiedad inicial, náuseas, cefalea, disfunción sexual, anorexia.
Síndrome serotoninérgico; hiponatremia; advertencia de ideación suicida en jóvenes.
Uso concomitante o reciente de IMAO; hipersensibilidad; pimozida; tioridazina.
Es el agente con más respaldo en población pediátrica con depresión. En comparaciones directas destaca por una tasa de abandono baja, aunque su eficacia relativa se sitúa en el extremo inferior del rango. Cipriani A, et al. Lancet 2018;391:1357-66. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32802-7
Inhibidor potente de CYP2D6: precaución con tamoxifeno, tricíclicos y algunos antipsicóticos. Lavado largo antes de un IMAO.
Pediatría: el de mayor evidencia en depresión. Embarazo: datos disponibles; individualizar. Ancianos: vigilar hiponatremia.
1¿Qué estructura sirvió de punto de partida para la serie que dio lugar a la fluoxetina?
Se partió de la difenhidramina, un antihistamínico que mostraba propiedades similares a las de un antidepresivo.
2¿Fue la fluoxetina el primer inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina comercializado en el mundo?
La zimelidina llegó antes al mercado (1982) y fue retirada por casos de síndrome de Guillain-Barré. Lilly tuvo que publicar una corrección.
3¿Qué particularidad farmacocinética la distingue?
La larga semivida propia y la del metabolito hacen que el estado estacionario y el lavado tarden semanas.
4¿Qué consecuencia práctica tiene esa vida media larga?
Precisamente por lo contrario: los síntomas de discontinuación son menos frecuentes, pero el lavado antes de un IMAO debe ser largo.
5¿En qué población tiene el mayor respaldo de evidencia del grupo?
Es el agente del grupo con más evidencia en depresión pediátrica.
Afinidad por los principales receptores del SNC
Cuanto más bajo es el valor de Ki, con más fuerza se une la molécula al receptor.
- SERT Transportador de serotonina · Ki 0,9 nM Muy alta
- 5-HT2A Serotonina · Ki 141 nM Baja La única del grupo con afinidad apreciable por 5-HT2A.
- Muscarínico Acetilcolina · Ki 512 nM Baja
- NET Transportador de noradrenalina · Ki 777 nM Baja
- H1 Histamina · Ki 933 nM Baja
- α1 Adrenérgico · Ki 1.353 nM Insignificante
- α2 Adrenérgico · Ki 3.090 nM Insignificante
- 5-HT1A Serotonina · Ki 8.313 nM Insignificante
Valores de Ki medidos:
· Owens MJ, Morgan WN, Plott SJ, Nemeroff CB. J Pharmacol Exp Ther. 1997;283:1305-22. PMID 9400006
Los niveles del termómetro aplican los umbrales publicados por Siafis 2018 a estas cifras.
- ED50 = 2,7 mg · la dosis a la que se alcanza la mitad de la ocupación máxima
- 20 mg · dosis mínima recomendada habitual: ya se alcanza el 88% de la ocupación máxima posible
Modelo de Michaelis-Menten f(x) = Vm·x/(K+x) que emplean los autores, con la ED50 publicada de este fármaco como parámetro K. El eje vertical es el porcentaje de la ocupación máxima, no la ocupación absoluta: así la curva queda determinada solo por la ED50, ya que Vm se cancela (la ED50 es, por definición, la dosis a la que se alcanza la mitad de la ocupación máxima). Se ha hecho así porque los Vm individuales figuran en material suplementario que no acompaña al artículo, y suponerlos daría curvas inexactas. En términos absolutos, el artículo sitúa la meseta en torno al 80% de ocupación. Sørensen A, Ruhé HG, Munkholm K. Mol Psychiatry. 2022;27:192-201. https://doi.org/10.1038/s41380-021-01285-w
Qué significa esto en la consulta
-
La única del grupo con afinidad apreciable por 5-HT2A (141 nM).
Owens MJ, Morgan WN, Plott SJ, Nemeroff CB. J Pharmacol Exp Ther. 1997;283:1305-22. PMID 9400006
Material educativo. No reemplaza el criterio clínico ni la ficha técnica oficial del producto.