10Prolongación del QTc

El electrocardiograma dice 500. El paciente está agitado, hay que hacer algo, y en la pantalla hay un número que parece una orden. Lo habitual es no dar el antipsicótico. Casi nunca se comprueba con qué fórmula se calculó ese 500, ni a qué frecuencia cardíaca, ni qué riesgo hay de verdad detrás del número, ni qué riesgo tiene no hacer nada.

El problema El QTc no es el desenlace: es el marcador sustituto de la torsade de pointes y la muerte súbita.¹ Y dos cosas lo mueven más de lo que se cree. La fórmula: Bazett sobrestima el QTc cuando la frecuencia es alta, y el paciente agitado está taquicárdico. El denominador: la tasa basal de un evento catastrófico es de 1 por cada 16 000 a 50 000, de modo que incluso multiplicada por 2,76, que es un QTc de 600 ms, sigue por debajo de 1 entre 4 000.¹ Abajo: las cuatro correcciones con calculadora, los umbrales, el riesgo absoluto y dos casos con la respuesta contraria.

Y lo dicen las dos fuentes de referencia, no solo esta página. El documento de la APA, avalado por el American College of Cardiology, advierte de que no hay unanimidad entre la FDA y sus equivalentes de otros países, de que escasea la evidencia sólida y de que ni la APA ni el ACC tienen una guía de práctica sobre esto.²

La revisión de referencia en psiquiatría de enlace, firmada por psiquiatras del Massachusetts General y electrofisiólogos de la Mayo, lo resume igual de claro: el QTc sigue siendo «un marcador imperfecto, aunque bien establecido» del riesgo de torsade, y «la evidencia de una prolongación del QT clínicamente relevante con la mayoría de las clases de psicofármacos es mínima».¹ Esta sección va sobre qué hacer cuando el sustituto se mueve y el desenlace no se ha medido.

Por qué ocurre

El intervalo QT va del punto J, al final del QRS, al final de la onda T: cubre la despolarización y la repolarización ventriculares.³ Los fármacos que lo alargan retrasan la repolarización, típicamente bloqueando la corriente rectificadora tardía de potasio, I_Kr, y ese retraso es el sustrato de la torsade de pointes, una taquicardia ventricular polimorfa que puede ser mortal.¹

Y la duración del QT depende de la frecuencia cardíaca, así que hay que corregirla. Aquí empieza el primer problema, y no es menor.

La fórmula de corrección no es un detalle técnico

Las correcciones que se usan, y qué le pasa a cada una
Fórmula	Cálculo	Qué hay que saber
Bazett	QT ÷ RR^1/2	La más usada, y la peor en adultos. Sobrestima el QTc por encima de 60 lpm y lo infraestima por debajo. El ICH la calificó de «método inferior».² Sigue siendo, en cambio, la más fiable en niños.¹
Fridericia	QT ÷ RR^1/3	Menos sensible a los extremos de frecuencia. Es la que recomienda el ICH² y la que la FDA exige para calcular el QT corregido.¹
Framingham	QT + 0,154 × (1 − RR)	Lineal. Junto con Fridericia, la que mejor corrige según el estudio más grande que las comparó.¹
Hodges	QT + 1,75 × (FC − 60)	Lineal, y no necesita el intervalo RR: por eso sirve como primera estimación de cabecera. Recomendada por ACC/AHA/HRS.¹

La consecuencia práctica es justo la del caso que tienes delante. Bazett sobrestima el QTc cuando el paciente está taquicárdico. El paciente agitado está taquicárdico. Lo escriben así los autores del estudio que comparó las fórmulas, y la revisión de psiquiatría de enlace lo recoge: usar Bazett en el hospital «probablemente lleva a reducir innecesariamente el uso de agentes de primera línea como el haloperidol», porque los pacientes que reciben antipsicóticos ingresados tienden a estar agitados y por tanto taquicárdicos, lo que produce una sobrecorrección.¹

Antes de retirar un fármaco por un QTc largo: mirar con qué fórmula se calculó y a qué frecuencia.

Dos situaciones en las que el QTc medido no vale tal cual.

QRS ancho, por bloqueo de rama o ritmo de marcapasos: el QT se alarga por la despolarización, no por la repolarización. La corrección práctica es restar el exceso de QRS: QTc ajustado = QTc − (QRS − 100). Con un QRS de 220 ms y un QTc de 560, el ajustado es 440 ms, es decir, normal.¹

Fibrilación auricular: la frecuencia varía latido a latido. Hay que usar el RR inmediatamente anterior al QT medido y promediar varios latidos y varias derivaciones; también aquí Bazett sobrestima, porque la frecuencia suele ser rápida.¹

Los umbrales, y qué riesgo hay realmente detrás

Qué cifra significa qué
Cifra	Qué significa
> 450 ms (hombres) > 460 ms (mujeres)	Por encima del límite alto de lo normal.³
≥ 500 ms	El punto de corte informal que se usa en la práctica. La torsade no suele ocurrir por debajo de 500 ms.³ Por encima, corresponde derivar a cardiología.²
+ 60 ms sobre el basal	Un aumento brusco de esa magnitud es motivo de derivación aunque el valor absoluto no llegue a 500.²
10–20 ms	Está por debajo del límite de detección de un electrocardiograma individual. Solo da señal en muestras grandes, y es justo el tamaño del cambio que encontraron los estudios de la FDA con citalopram.²

Lo que casi nunca se enseña es cuánto riesgo hay detrás de esas cifras. El riesgo relativo de un evento cardíaco crece de forma exponencial pero suave: es 1,052 elevado a una potencia que sube de uno en uno por cada 10 ms por encima de un QTc de 400 ms.¹

Riesgo de un evento cardíaco potencialmente mortal, frente a un QTc de 400 ms
QTc	Riesgo relativo
500 ms	× 1,66
525 ms	× 1,88
550 ms	× 2,14
600 ms	× 2,76

Ahora el denominador, que es lo que convierte esa tabla en una decisión. La tasa basal de esos eventos es de 1 por cada 16 000 a 50 000. Multiplicada por 2,76, el riesgo absoluto de un evento catastrófico con un QTc de 600 ms sigue siendo menor de 1 entre 4 000.¹

Los autores lo dicen con todas las letras: «es esencial tener esto claramente presente al tomar decisiones de riesgo-beneficio» sobre iniciar o mantener un fármaco que alargue el QT.¹ Un QTc de 600 ms es una cifra que obliga a actuar; no es una cifra que convierta el tratamiento en una temeridad. Y el riesgo de la enfermedad psiquiátrica mal tratada no aparece en ninguna de estas tablas.

El dato que reordena la consulta entera. Más del 85 % de los pacientes con prolongación del QT inducida por fármacos tienen dos o más factores de riesgo adicionales.¹⁴ Es decir: el fármaco casi nunca es toda la historia. La pregunta útil no es «¿este fármaco alarga el QT?», porque muchos lo hacen un poco, sino «¿qué más tiene este paciente?».

Los factores, según el documento de la APA: otros fármacos que alargan la repolarización, bradicardia, sexo femenino, edad avanzada, hipopotasemia, hipomagnesemia, síndrome de QT largo congénito, cardiopatía estructural, prolongación adquirida previa, antecedente familiar de muerte súbita, interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas, toxicidad por el fármaco, insuficiencia hepática o renal, y enfermedad aguda.² La revisión de enlace añade la «reserva de repolarización», la redundancia de corrientes repolarizantes de la célula cardíaca, que explica por qué el mismo fármaco alarga mucho el QT de unos pacientes y nada el de otros.¹

Y por qué las listas de «fármacos que alargan el QT» no bastan. Recursos como CredibleMeds ayudan a estratificar, pero sus categorías son enormemente amplias: el donepezilo y la tioridazina están en la misma casilla de «riesgo conocido de torsade». El primero tiene un puñado de casos publicados, todos ellos en pacientes con otros factores de riesgo; la segunda está en decenas de informes y alarga el QT más que ningún otro psicofármaco. Además, esas listas no incluyen el balance de riesgo y beneficio que guía cualquier decisión farmacológica compleja.¹ Una lista dice qué mirar; no dice qué hacer.

Cuánto sube cada antipsicótico

Las cifras que siguen son diferencias de medias frente a placebo en milisegundos, del mismo metaanálisis en red que sostiene el resto de esta página.⁵ Están también, con su intervalo y su n, en la tabla comparativa de eficacia y seguridad.

Cambio del QTc frente a placebo, en milisegundos · los catorce con dato
Fármaco	Cambio	IC 95 %	n
Sertindol	+23,90	20,56 a 27,33	674
Amisulprida	+14,10	7,71 a 20,45	110
Ziprasidona	+9,70	7,43 a 12,04	1 701
Iloperidona	+6,93	4,49 a 9,36	869
Asenapina	+5,60	−0,94 a 12,00	57
Risperidona	+4,77	2,68 a 6,87	1 295
Olanzapina	+4,29	1,91 a 6,68	1 895
Quetiapina	+3,43	0,94 a 6,00	1 114
Haloperidol	+1,69	−0,23 a 3,64	1 788
Paliperidona	+1,21	−2,89 a 5,31	222
Aripiprazol	−0,43	−3,62 a 2,77	603
Cariprazina	−1,45	−6,20 a 3,20	438
Brexpiprazol	−1,46	−4,71 a 1,81	695
Lurasidona	−2,21	−4,54 a 0,15	1 131

Cómo se lee esta tabla sin sacar la conclusión equivocada. En siete de los catorce el intervalo cruza el cero (asenapina, haloperidol, paliperidona, aripiprazol, cariprazina, brexpiprazol y lurasidona), y en todos ellos no hay efecto detectable, no «un efecto pequeño». Son la mitad de la lista. Y en el otro extremo hay un solo fármaco que se despega: el sertindol, con casi 24 ms, más del doble que el siguiente. El haloperidol oral, que es el que la enseñanza señala primero, no se distingue de placebo aquí; el intravenoso tiene su propio apartado más abajo.

Lo que dice la revisión de enlace, y coincide. Entre los atípicos, la ziprasidona, y posiblemente la iloperidona, son las de mayor prolongación, y el aripiprazol es el más seguro desde este punto de vista: en un metaanálisis el aripiprazol produjo 0,67 ms frente a placebo, es decir, prácticamente nada.¹ Y entre los típicos, la peor con diferencia es la tioridazina, que es la que arrastra la mala fama de toda la clase: cuando se compara típicos contra atípicos como grupos, la diferencia no alcanza significación: 1,66 frente a 1,36 de riesgo de arritmia ventricular o muerte súbita, con intervalos superpuestos en más de 17 000 personas.¹

De la lurasidona no hay ni un caso publicado de prolongación clínicamente significativa ni de torsade; es también el fármaco con menos experiencia acumulada de la tabla, así que eso no es lo mismo que estar demostrado seguro.¹

Sin incidencia de torsade por fármaco.El metaanálisis mide milisegundos, que es el sustituto. Ninguna de las fuentes de esta página publica incidencia de torsade de pointes ni de muerte súbita fármaco a fármaco, que es el desenlace. No se puede convertir lo uno en lo otro, y no se hace.

El haloperidol intravenoso: la confusión, medida

«El haloperidol intravenoso alarga el QT» es de las frases más repetidas del hospital general. La revisión de enlace la matiza con datos, y el matiz importa porque decide si se trata o no la agitación de un paciente ingresado.

Quién recibe haloperidol intravenoso no es quien recibe haloperidol oral. En una cohorte retrospectiva de 175 pacientes médicamente enfermos que lo recibieron por vía intravenosa, el 86 % tenía al menos un factor de riesgo de prolongación del QT y el 55 % tenía dos o más.¹ Si los pacientes con más factores de riesgo son también los que reciben la vía intravenosa, eso solo ya puede explicar la asociación entre esa vía y el QT largo, y es la conclusión que los autores ponen en el resumen del artículo: la afirmación de que el haloperidol intravenoso es intrínsecamente más peligroso puede estar confundida por el tipo de paciente en que se usa.¹

La advertencia de la FDA recogió más de 70 casos de prolongación del QT o torsade con haloperidol intravenoso; la inmensa mayoría tenía otros factores de riesgo, y la tasa basal sigue siendo bajísima considerando los millones de pacientes que lo han recibido durante décadas.¹

Y el reverso, que es un problema real de práctica. En un estudio de 222 pacientes hospitalizados que recibieron haloperidol, menos de la mitad de los que ya tenían un QTc moderada o gravemente prolongado antes de administrarlo tuvieron un electrocardiograma de seguimiento.¹ La monitorización que se recomienda no es la que se hace. Cuando hay razón para vigilar, hay que vigilar de verdad.

Cambio del QTc frente a placebo, en milisegundos

Sertindolel mayor de la red+23,90 ms

Citalopram 60 mgestudio de la FDA, no publicado+18,50 ms

Amisulprida+14,10 ms

Ziprasidona+9,70 ms

Citalopram 20 mgestudio de la FDA, no publicado+8,50 ms

Haloperidol oralIC cruza el cero+1,69 ms

LurasidonaIC cruza el cero−2,21 ms

−5 ms+25 ms

Los antipsicóticos, del metaanálisis en red.⁵ Las dos barras grises del citalopram vienen del estudio cruzado no publicado que la FDA describió en su comunicación de seguridad.⁶ No son comparables entre sí: distinto diseño, distinta población y distinto comparador. Están juntas por una sola razón, y es la que importa: el efecto que motivó una alerta de agencia sobre el citalopram es del mismo orden de magnitud que el de varios antipsicóticos que no la tienen, y todos ellos caen en la franja de 10 a 20 ms que el documento de la APA sitúa por debajo del límite de detección de un electrocardiograma individual.²

El caso del citalopram, que es el que hay que estudiar

Es el mejor ejemplo publicado de lo que pasa cuando se regula el sustituto sin haber medido el desenlace. Conviene seguirlo en orden.

1 · La alerta de la FDA

El 24 de agosto de 2011 la FDA emitió una comunicación de seguridad: el citalopram no debía prescribirse por encima de 40 mg/día. El 27 de marzo de 2012 la actualizó: por encima de 20 mg/día tampoco en mayores de 60 años.⁶ La agencia británica y Health Canada emitieron después avisos propios.¹

La base fueron dos cosas: notificaciones postcomercialización de QT largo y torsade, y un estudio no publicado, cruzado, doble ciego, controlado con placebo y con 119 sujetos, en el que el QTc aumentó 8,5 ms con 20 mg/día y 18,5 ms con 60 mg/día frente a placebo. La cifra de 40 mg, que es la dosis sobre la que se legisló, no se midió: se estimó en 12,6 ms.⁶

Y hubo una segunda razón, menos citada: la agencia sostuvo que no había evidencia suficiente de que 60 mg fueran más eficaces que 40 mg. Los autores de la revisión de enlace señalan el punto débil de ese razonamiento: es «una afirmación que no se sostiene a nivel de paciente individual».¹

Junta esas dos cifras con la tabla de umbrales de arriba. El documento de la APA dice que los cambios de 10 a 20 ms están por debajo del límite de detección de un ECG individual.² El efecto que motivó la alerta es, literalmente, un cambio que no se puede ver en el electrocardiograma de tu paciente. Solo aparece promediando muchos.

2 · ¿Alarga el citalopram el QT? Sí, y está bien establecido

Esta parte no está en discusión, y conviene decirlo antes de lo que viene después:

Un estudio transversal de 38 397 electrocardiogramas encontró relación dosis-respuesta para citalopram, escitalopram y amitriptilina, y no para los demás antidepresivos. En observaciones pareadas del mismo sujeto: +7,8 ms al pasar de 10 a 20 mg y +10,3 ms al pasar de 20 a 40 mg.¹
El metaanálisis de 19 estudios del propio grupo: el citalopram se separa de placebo con +10,58 ms de media, y se separa de los demás ISRS salvo del escitalopram.¹
En el estudio de Rotterdam, el citalopram tuvo el mayor aumento de QT de todos los antidepresivos (12,8 ms); en mayores de 60 años con hasta 20 mg diarios, 15,5 ms.¹

Conclusión de los autores: «que el citalopram prolonga el QT del orden de 10 a 20 ms parece bastante bien establecido». Y a continuación, la frase que separa el sustituto del desenlace: «la conexión entre citalopram y torsade parece menos clara».¹

El contraste del escitalopram, que ilustra lo de «no hay unanimidad entre reguladores». La FDA hizo el mismo tipo de estudio con escitalopram, encontró prolongación dosis-dependiente de menor magnitud y no emitió ninguna advertencia. La agencia británica sí: máximo 20 mg en adultos y 10 mg por encima de 65 años o con insuficiencia hepática. En el metaanálisis de 19 estudios el escitalopram sube 7,3 ms, y el citalopram no llegó a separarse de él; en un metaanálisis de datos individuales de 2 407 pacientes, el aumento fue de solo 3,5 ms y un solo paciente tuvo prolongación clínicamente significativa.¹ Dos agencias, el mismo fármaco, decisiones opuestas.

3 · Lo que pasó con los desenlaces duros

Una cohorte de la Veterans Health Administration comparó 618.450 personas con citalopram y 365.898 con sertralina, que no tenía alerta, entre 2004 y 2009. Tomando 1–20 mg/día como referencia:⁶

Con más de 40 mg/día: arritmia ventricular HR 0,68 (IC 95 % 0,61–0,76); mortalidad por cualquier causa 0,94 (0,90–0,99); mortalidad no cardíaca 0,90 (0,86–0,96). Sin exceso de mortalidad cardíaca.
Con 21–40 mg/día: arritmia ventricular 0,80 (0,74–0,86), sin diferencias en mortalidad.

En la cohorte de Medicaid de Tennessee, el citalopram a dosis alta no se diferenció de otros antidepresivos en muerte súbita inesperada, muerte súbita cardíaca ni mortalidad total.¹ Y una revisión de los informes de casos concluyó que no hay evidencia suficiente para justificar las advertencias vigentes, sobre todo dada la ausencia de casos de muerte súbita con 60 mg diarios en pacientes sin otros factores de riesgo.¹

Aquí es donde hay que resistir la lectura fácil. Estos números no dicen que el citalopram proteja el corazón. La pista está en el propio artículo: la sertralina, que nunca tuvo alerta, mostró el mismo patrón.⁶ Cuando dos fármacos distintos dan la misma «protección» dosis-dependiente, lo que se está midiendo en realidad es que a los pacientes más sanos y más adherentes se les sube más la dosis. Es confusión por indicación de manual.

Lo que sí se puede concluir es lo otro: en casi un millón de personas no apareció la señal de daño que la alerta hacía esperar. O, con las palabras de la revisión de enlace: puede que el citalopram alargue el QT tanto como dice el estudio de la FDA, y que aun así el riesgo real de torsade sea lo bastante pequeño como para ser clínicamente insignificante.¹

4 · Lo que costó reducir la dosis

La alerta cambió la prescripción deprisa: en el Reino Unido, la mitad de quienes tomaban más de 40 mg estaban en 40 mg o menos en 2013; en Canadá, el 65 % de los menores de 65 años bajó a ≤40 mg y el 34 % de los mayores bajó a ≤20 mg. Y en el mismo periodo, en los dos grupos de edad, aumentaron las prescripciones de fármacos que interaccionan.¹

El estudio que cierra el argumento siguió a 35.848 veteranos que en agosto de 2011 tomaban más de 40 mg/día, con una dosis media de 64 mg (DE 8,3), edad media de 58 años y un 92 % de varones. A los 180 días de la alerta, el 60 % había bajado a 40 mg o menos. Comparando a quienes bajaron con quienes no:⁷

Hospitalización por cualquier causa o muerte: HR 4,5 (IC 95 % 4,1–5,0).
Hospitalización por depresión o muerte por cualquier causa: HR 2,2 (1,8–2,6).
Mortalidad: 1,0 (0,8–1,3). No bajó.
Hospitalización por arritmia o muerte: 1,3 (1,0–1,7). Tampoco bajó.

Y otro estudio encontró que los pacientes a quienes se les redujo la dosis de forma refleja recibieron después más sedantes y ansiolíticos y usaron más recursos sanitarios.¹

La conclusión de los autores del estudio de veteranos, con sus palabras: fijar un límite de dosis «antes de que los beneficios y los riesgos de hacerlo estuvieran firmemente establecidos parece haber tenido consecuencias clínicas no intencionadas».⁷

Y este estudio también hay que leerlo con cuidado. La reducción de dosis no se asignó al azar: quien bajó pudo bajar por otras razones, y una bajada de dosis suele acompañar a otros cambios clínicos. Un HR de 4,5 es demasiado grande para explicarse solo por eso, pero no es un ensayo, y quien lo cite como si lo fuera está haciendo lo mismo que se le reprocha a la alerta.

5 · Y cuando se volvió a medir el QTc

Un estudio transversal con 798 electrocardiogramas de 487 sujetos comparó citalopram con sertralina, bupropión y tricíclicos. No encontró diferencias de QTc entre ellos, ni relación con la dosis de citalopram. Tampoco halló el supuesto efecto «ahorrador de QTc» del bupropión (coeficiente −3,4; IC 95 % −14,2 a 7,5; p = 0,54). Su conclusión: a dosis de hasta 60 mg/día, «el riesgo de efectos cardiovasculares adversos por citalopram parece mínimo».⁸

Con sus límites: es transversal y retrospectivo, con un 95 % de varones y edad media de 61 años. No haber encontrado un efecto no es haber demostrado que no existe, y con 487 sujetos no se puede excluir un aumento pequeño. Además contradice a las otras fuentes en lo del citalopram, porque el metaanálisis de 19 estudios sí encuentra dosis-respuesta, y por eso se presenta como lo que es: un estudio observacional más, no el que zanja la pregunta. En lo del bupropión, en cambio, discrepa de estudios que le atribuyen incluso acortamiento del QT y menos muerte súbita que la paroxetina en mayores.¹

La lección, que no es «ignora el QT». El sustituto se movió, el desenlace no, y actuar sobre el sustituto tuvo un coste medido. La alerta no era irracional, porque había notificaciones de torsade y un efecto real sobre el QTc; el problema fue fijar un límite duro antes de tener el desenlace. Al mismo tiempo, ninguno de estos estudios es un ensayo, y la torsade es lo bastante rara como para que ninguno pueda excluir un aumento absoluto pequeño. Las dos cosas son verdad a la vez.

Qué hacer

Ordenado por lo que más cambia el riesgo, que no es lo que más se hace. Ninguna línea de aquí lleva etiqueta de metaanálisis: todo esto es consenso, fisiopatología y series observacionales, y por eso se dice.

Revisión + sociedad científica Revisar la lista de fármacos, antes que pedir un ECG

Es, con esas palabras, «la intervención reductora de riesgo más importante que el clínico puede hacer»: revisar la medicación del paciente buscando otros agentes que alarguen el QT, sobre todo la metadona y ciertos antibióticos, o que suban las concentraciones por interacción con el citocromo P450.¹ El ECG está recomendado clásicamente, pero importa menos que valorar bien los factores concurrentes.⁴
Documento APA/ACC Corregir lo corregible

Potasio, magnesio y bradicardia son factores de riesgo modificables, y están en la lista de la APA.² Con un QTc > 500 ms bajo cualquier antipsicótico, la recomendación es explícita: reponer magnesio y potasio, revisar a fondo la medicación y hacer ECG diarios hasta que el QTc se normalice.¹
Consenso Elegir el antidepresivo con la cabeza puesta en el corazón

En un paciente con cardiopatía o factores de riesgo conocidos, conviene evitar el citalopram como primera opción. La sertralina sigue siendo la primera elección en quien no ha tomado antidepresivos y tiene riesgo cardíaco; el escitalopram también se usa mucho, sobre todo por su escasez de interacciones. De los ISRS, la paroxetina es el único que nunca se ha notificado asociado a prolongación del QT ni a torsade.¹
Consenso ECG, sí, pero solo donde cambia algo

En la mayoría de los que empiezan un antidepresivo que no sea citalopram ni un tricíclico, no hay indicación de ECG basal ni de seguimiento. Con antecedente de arritmia y un ISRS distinto del citalopram: ECG basal sí, seguimiento en general no si el basal era normal. Al empezar citalopram sin factores de riesgo: un basal, y si sale normal, ninguno más. Con arritmia ventricular previa o varios factores de riesgo: consultar a cardiología antes de iniciarlo.¹
Consenso Antipsicóticos: ambulatorio contra ingresado

Ambulatorio sin factores de riesgo, con cualquier antipsicótico que no sea tioridazina, ziprasidona o iloperidona: la monitorización con ECG generalmente no se considera necesaria. Con más de un factor de riesgo, o sin ninguno pero con esos tres fármacos: ECG antes de empezar y en estado estacionario. En planta médica, y sobre todo en delirium: ECG basal antes de iniciar, y de seguimiento solo con esos agentes o si cambia el riesgo clínico.¹³
Consenso Haloperidol intravenoso: basal y de seguimiento, y vigilar la dosis acumulada

La recomendación tradicional es ECG diario. En la práctica, una vez establecida la estabilidad del QTc, rara vez se sigue; lo razonable es un basal y uno de seguimiento, y repetir si cambia el riesgo clínico.¹ Buscar alternativa si el QTc pasa de 500 ms o la dosis acumulada supera los 100 mg.³
Documento APA/ACC Derivar a cardiología cuando toca, y no antes

No está indicada la interconsulta de rutina para prescribir un fármaco que alarga el QT a un paciente sin factores de riesgo cardíacos. Sí lo está con QTc > 500 ms, con un aumento brusco de más de 60 ms, con combinaciones de alto riesgo, como amiodarona y haloperidol parenteral, y de forma inmediata si aparecen síncope, mareo o palpitaciones.²
Documento APA/ACC No dejar que la falta de ECG impida tratar

Textual: en entornos con pocos recursos, la ausencia de un ECG no debe impedir la prescripción de un psicofármaco; lo que hay que hacer es sopesar riesgos y beneficios conocidos.² Y donde hay aparato pero no cardiólogo, cualquier médico debería sentirse cómodo midiendo, calculando y anotando el QTc.²
Documento APA/ACC En la UCI, contar también el riesgo de no tratar

El paciente de UCI tiene más riesgo de torsade por la propia gravedad. Pero no controlar la agitación también es un riesgo, porque el paciente se arranca los dispositivos, y la UCI es el sitio más seguro del hospital para dar estos fármacos: monitorización continua y personal preparado para tratar una arritmia.²
Error frecuente Bajar la dosis de citalopram por reflejo

Los autores lo escriben como advertencia expresa: cautela «encarecidamente» contra bajar de forma refleja, o no subir, la dosis de citalopram únicamente por la alerta de la FDA, dado lo que se midió después en los pacientes a quienes se la bajaron. «Los riesgos de una enfermedad psiquiátrica mal tratada son probablemente muy superiores al riesgo mínimo de un aumento de la prolongación del QT con 20 mg más de citalopram en la mayoría de los pacientes.» Si se decide pasar de 40 mg: ECG basal y al mes de dosis estable, más frecuente si hay factores de riesgo.¹
Error frecuente Dar por protegido a quien lleva marcapasos o DAI

El documento lo dice al revés: ante un dispositivo cardíaco implantado, el clínico no debe suponer que el paciente está protegido; la presencia del dispositivo tiene que aumentar la vigilancia.² Estos pacientes suelen tener cardiopatía estructural de base, y el dispositivo es sobre todo un marcador de riesgo cardíaco elevado.¹
Error frecuente Pedirle a otro servicio que retire su fármaco

Merece citarse entero, porque es una lección de oficio: del mismo modo que a nosotros nos molesta que otras especialidades recomienden retirar «nuestros» fármacos por sus efectos adversos, el psiquiatra debe evitar recomendar que otro especialista suspenda o cambie un tratamiento solo para poder dar el que él prefiere. Sentarse a discutir cómo reducir el riesgo global suele revelar soluciones sencillas que optimizan las dos cosas a la vez.¹

Sin ensayos de las estrategias de cribado.No hay ensayos aleatorizados que comparen pedir ECG a todo el mundo con pedirlo solo a quien tiene factores de riesgo, ni que midan si alguna de las dos estrategias evita muertes. Todo el «qué hacer» de arriba es consenso y fisiopatología, y por eso ninguna línea lleva etiqueta de metaanálisis. El estudio de la FDA sobre citalopram no está publicado.Las cifras de 8,5 y 18,5 ms se conocen por la descripción que la propia agencia hizo en la comunicación de seguridad y que recoge Zivin 2013; el artículo original no se pudo consultar porque no se publicó. La cifra de 40 mg, además, es una estimación y no una medición. Nada nuevo sobre litio ni antiepilépticos.La revisión de 2018 declara que no hay evidencia nueva desde 2012 sobre el litio ni sobre los estabilizadores antiepilépticos y su riesgo de prolongación del QT. No tener dato no es tener un dato tranquilizador.

Nota de pediatría. El documento de la APA declara fuera de su alcance hacer recomendaciones sobre el QTc en niños y adolescentes, por las limitaciones de la literatura y la dificultad de categorizar el riesgo a esas edades; sugiere consultar con un cardiólogo con experiencia pediátrica.² Lo poco que hay: un estudio transversal retrospectivo en 5–18 años no asoció los ISRS con prolongación del QT a las dosis habituales, sin diferencias entre agentes.¹ Esta página no va más allá de eso.

Qué dice la evidencia sobre dar haloperidol, antes de mirar dos casos

Los dos casos que vienen después se deciden con estos números, así que van primero. Un metaanálisis de doce ensayos doble ciego contra placebo separó dos preguntas que se suelen mezclar, tratar un delirium ya instalado y prevenirlo en quien todavía no lo tiene, y las analizó dos veces: con estadística frecuentista y con estadística bayesiana.⁹

Haloperidol contra placebo en la UCI · probabilidad posterior de beneficio o daño clínicamente importante
Desenlace	Tratar el delirium 7 ECA · n = 1 767	Prevenirlo 5 ECA · n = 2 509
Mortalidad · beneficio importante	68 % de probabilidad	12 % de probabilidad
Incidencia de delirium · beneficio importante	—	34 % de probabilidad
Efectos adversos graves · beneficio importante	10 % de probabilidad	0 % de probabilidad
Efectos adversos graves · daño importante	2 % de probabilidad	0 % de probabilidad
Prolongación del QTc · daño importante	24 % de probabilidad	65 % de probabilidad
Menos benzodiacepina de rescate · beneficio importante	78 % de probabilidad	41 % de probabilidad

La conclusión de los autores, literal: el estudio «apoya el uso de haloperidol para el tratamiento del delirium en adultos en UCI, pero no para su prevención».⁹ Es el mismo fármaco, la misma unidad y el mismo paciente tipo; lo que cambia es si el delirium ya está o todavía no. Y con él cambia de lado la prolongación del QTc: en tratamiento la probabilidad de daño importante es del 24 %; en prevención, del 65 % (razón de riesgos 1,21; intervalo creíble 0,70 a 2,16), y ahí no hay nada que compense.⁹

Qué significa y qué no significa un «68 % de probabilidad de beneficio». Significa que, con estos datos y estos supuestos previos, hay unas dos posibilidades entre tres de que el efecto real sea al menos una reducción absoluta de 2 puntos porcentuales de mortalidad. También significa que hay una entre tres de que no lo sea. Y sobre los mismos datos, el análisis frecuentista no encuentra diferencia significativa en mortalidad (RR 0,92; IC 95 % 0,77–1,09).⁹

Parece una contradicción, pero son dos preguntas distintas. La frecuentista es «¿puedo descartar el azar?» y responde no. La bayesiana es «¿hacia dónde apuntan los datos?» y responde hacia el beneficio, y casi con seguridad no hacia un daño grave. Al pie de la cama la segunda pregunta suele ser la útil; en un artículo, la primera es la que exige el revisor. Conviene saber cuál se está citando.

Y lo único que alcanza significación frecuentista en tratamiento es concreto y práctico: el haloperidol reduce la necesidad de benzodiacepina de rescate (diferencia de riesgos −0,05; IC 95 % −0,09 a −0,00; I² = 0 %).⁹ En un paciente al que la benzodiacepina le está haciendo daño, eso no es un desenlace menor.

Caso 1 · El paciente agitado, y las cifras de los dos lados

El paciente. Hombre de 70 años, sin antecedentes psiquiátricos, vive solo. Un vecino lo ve desplomarse en casa y llama a la ambulancia. En urgencias, infarto con elevación del ST; pasa a revascularización urgente. Al tercer día, después de estar sedado con fentanilo y midazolam, despierta en la UCI desorientado y agitado. Lleva QTc de 500 ms en el monitor. No ha respondido a dexmedetomidina.

Alguien propone haloperidol intravenoso. Alguien contesta: «con ese QTc, no». Esa respuesta suena prudente. Vamos a ponerle números.

Paso 1 · El QTc que dice el monitor no es el único QTc

El monitor imprime Bazett. El paciente está agitado, así que está taquicárdico, y Bazett sobrestima por encima de 60 lpm. Suponiendo una frecuencia de 110 lpm, un QTc de Bazett de 500 ms corresponde a un QT medido de 369 ms, y ese mismo trazado da:

El mismo electrocardiograma, cuatro correcciones · QT 369 ms a 110 lpm
Fórmula	QTc	Lectura
Bazett	500 ms	En el umbral de derivar a cardiología
Hodges	457 ms	Límite alto
Fridericia	452 ms	Límite alto, y es la que exige la FDA
Framingham	439 ms	Dentro de lo normal

61 milisegundos de diferencia entre la primera fila y la última, con el mismo trazado y el mismo paciente. Es la distancia entre «hay que cambiar de fármaco y llamar al cardiólogo» y «esto es un QTc alto-normal en un señor de 70 años que acaba de infartarse». Se puede comprobar en la calculadora de arriba: lo primero que hay que hacer con un QTc de 500 en un paciente taquicárdico es recalcularlo.

Paso 2 · Qué riesgo añadiría el haloperidol, en cifras

Aceptemos por un momento la lectura más desfavorable: que el QTc es de verdad 500 ms. Con la fórmula del riesgo de más arriba, eso son ×1,66 respecto a un QTc de 400 y, sobre una tasa basal de 1 por cada 16 000 a 50 000, un riesgo absoluto de 1 entre 9 600 y 1 entre 30 000.¹

Pero ese riesgo ya lo tiene. Se lo han dado el infarto, la sedación, los electrolitos y su edad, y no el haloperidol, que todavía no ha recibido. Lo que hay que poner en la balanza es el incremento que el fármaco añada encima, y no el riesgo de tener un QTc de 500.

Riesgo adicional atribuible al incremento de QTc que cause el fármaco, partiendo de 500 ms
Si el haloperidol añade…	Un evento cardíaco adicional cada…
+5 ms	375 000 a 1 170 000 pacientes
+10 ms	185 000 a 580 000 pacientes
+20 ms	90 000 a 280 000 pacientes

De dónde sale esa tabla, y qué tiene de frágil. Es aritmética de esta página sobre dos cifras publicadas: la fórmula del riesgo relativo (1,052 elevado a una potencia por cada 10 ms) y la tasa basal de 1 por 16 000 a 50 000.¹ Nadie ha publicado este número concreto, y la fuente no detalla con precisión el denominador ni la ventana temporal de esa tasa basal. Los incrementos de 5, 10 y 20 ms son supuestos: el haloperidol oral sube 1,69 ms en el metaanálisis en red, con intervalo que cruza el cero,⁵ y por vía intravenosa en un paciente médicamente enfermo puede ser más. Por eso se dan tres escenarios en vez de un número, y se enseña la cuenta en vez de esconderla.

Paso 3 · Qué riesgo tiene el otro lado de la balanza

El delirium duplica la mortalidad hospitalaria. En 42 estudios y 16 595 pacientes críticos, los que tuvieron delirium murieron durante el ingreso con un riesgo relativo de 2,19 (IC 95 % 1,78–2,70), y estuvieron más días con ventilación mecánica, más días en la UCI y más días en el hospital. También hay asociación con deterioro cognitivo tras el alta.¹⁰ Es asociación: el delirium señala a un paciente en peor situación, no demuestra por sí mismo que quitarlo mejore el pronóstico.
El orden de magnitud absoluto. En el ensayo más grande de haloperidol en delirium de UCI, la mortalidad a 90 días en el grupo de placebo fue del 43,3 %.¹¹ Aquí no se habla de uno entre miles.
Y el riesgo físico inmediato, que es el de esta noche. El documento de la APA lo nombra exactamente: una consideración esencial de riesgo-beneficio es el riesgo de no controlar adecuadamente la agitación, que puede dañar al paciente por retirada de dispositivos.² Este señor tiene un stent coronario de tres días, accesos vasculares y doble antiagregación.

Paso 4 · ¿Y el haloperidol arregla algo de eso?

Ensayo por ensayo, los dos grandes fallaron su desenlace principal. En MIND-USA, con 566 pacientes con delirium, el haloperidol no cambió los días vivo sin delirium ni coma (razón de posibilidades 0,88; IC 95 % 0,64–1,21).¹² En AID-ICU, con 1 000 pacientes, el desenlace principal tampoco fue significativo: 2,9 días de diferencia ajustada (IC 95 % −1,2 a 7,0; p = 0,22). Su mortalidad a 90 días sí se separó, 36,3 % frente a 43,3 %, con una diferencia absoluta ajustada de −6,9 puntos (IC 95 % −13,0 a −0,6), pero era un desenlace secundario.¹¹

Agrupados, la lectura cambia de tono. En los siete ensayos de tratamiento: 86 % de probabilidad de algún beneficio en mortalidad y 68 % de que sea clínicamente importante; solo 2 % de probabilidad de daño importante por efectos adversos graves; y menos benzodiacepina de rescate, que es lo único con significación frecuentista.⁹

Lo que se puede decir sin exagerar por ningún lado: no está demostrado que el haloperidol salve vidas en el delirium, y es bastante improbable que haga daño grave. En este paciente concreto, lo que se compra con seguridad es que no se arranque un acceso vascular esta noche, y quizá, con dos posibilidades entre tres, algo más.

La cuenta, una al lado de la otra

Los dos lados de la balanza, en la misma unidad
Qué	Magnitud
Riesgo cardíaco adicional si el haloperidol sube el QTc 10 ms	1 de cada 185 000 a 580 000
Diferencia de mortalidad a 90 días que insinúa AID-ICU (−6,9 puntos)	1 de cada 14,5
Cociente entre las dos	Entre 13 000 y 40 000 veces

Y ahora lo que esa tabla no es. Las dos filas no son la misma clase de número: la de arriba es aritmética sobre una tasa basal cuya definición no está detallada; la de abajo es un desenlace secundario de un ensayo cuyo desenlace principal fue negativo. Ninguna de las dos se puede llevar al pie de la cama como una probabilidad exacta para este paciente.

Lo que sí soporta la comparación es el orden de magnitud. Aunque la fila de arriba estuviera equivocada por un factor de cien, y la de abajo por un factor de diez, seguirían separadas por más de un orden de magnitud. No hay lectura razonable de estas cifras que ponga las dos cosas en la misma escala.

Qué habría que hacer, en este orden

Aritmética Recalcular el QTc con Fridericia antes de decidir nada

Con 110 lpm, el 500 de Bazett es 452. Eso ya cambia la conversación: sale del umbral de los 500 ms.¹
Documento APA/ACC Potasio y magnesio, y corregirlos

Son factores modificables, y este paciente lleva tres días de infarto, diuréticos y ayuno.² Con un QTc realmente ≥ 500 la recomendación es reponerlos, revisar toda la medicación y hacer ECG diarios hasta que se normalice.¹
Revisión Revisar la lista de fármacos, empezando por el midazolam

Es «la intervención reductora de riesgo más importante»: buscar otros fármacos que alarguen el QT o que suban las concentraciones por citocromo P450.¹ Y aquí la lista empieza por la propia sedación: la benzodiacepina forma parte del cuadro que se intenta tratar, y reducir el rescate de benzodiacepina es justamente lo que el haloperidol sí consigue.⁹ La guía PADIS es donde mirar la elección de sedante y el manejo del delirium en UCI.¹³
Guía PADIS Lo no farmacológico, que no es relleno

Reorientación, luz y sueño, gafas y audífonos, movilización precoz, familia. Es lo primero de cualquier guía de delirium y lo primero que se salta cuando hay prisa.¹³
Consenso + metaanálisis Y si aun así hay riesgo físico inmediato: haloperidol, aquí y ahora

La UCI es el sitio más seguro del hospital para darlo, con monitorización continua y personal preparado para tratar una arritmia,² con ECG basal y de seguimiento, y buscando alternativa si el QTc pasa de 500 ms o la dosis acumulada supera los 100 mg.³ Este es el escenario de tratamiento, que es el único que el metaanálisis apoya.⁹

Caso 2 · La misma unidad, la misma noche, y la respuesta contraria

La paciente. Mujer de 78 años, operada de urgencia de una fractura de cadera. Está en la cama, tranquila: somnolienta, poco comunicativa, come mal, pero orientada cuando se la despierta y sin fallo de atención: el CAM-ICU es negativo. No tira de nada, no se agita, no tiene un solo dispositivo en riesgo.

Tiene fibrilación auricular controlada con amiodarona a 55 lpm, potasio de 3,1 tras varios días de diuréticos, y un QTc de 460 ms en el monitor. Vive sola, oye mal y en casa ya olvidaba cosas. El equipo, que ha leído que el delirium es peligroso, propone haloperidol a dosis baja «de forma profiláctica, para que no se ponga mal esta noche».

Aquí la respuesta correcta es la contraria que en el caso 1, y por las mismas cifras.

Paso 1 · También hay que recalcular, y esta vez sale al revés

Está bradicárdica, y por debajo de 60 lpm Bazett infraestima.² Con un QT medido de 480 ms a 55 lpm, el 460 tranquilizador del monitor es en realidad:

El mismo electrocardiograma, cuatro correcciones · QT 480 ms a 55 lpm
Fórmula	QTc	Lectura
Bazett	460 ms	La cifra más baja de las cuatro
Fridericia	466 ms	La que exige la FDA
Framingham	466 ms	Coincide con Fridericia
Hodges	471 ms	La más alta

Esta es la simetría que hay que llevarse del apartado. En el caso 1, Bazett exageraba el problema y por poco impide un tratamiento indicado. En el caso 2 lo minimiza y por poco autoriza uno que no lo está. La fórmula no es conservadora ni imprudente: depende de la frecuencia cardíaca, y hay que saber en qué lado del error se está. Y en fibrilación auricular la medición además exige promediar varios latidos y varias derivaciones, con el RR inmediatamente anterior a cada QT.¹

Paso 2 · Qué se compra aquí: nada medible

Esta paciente no tiene delirium. Lo que se está proponiendo es prevención, que es la mitad del metaanálisis donde no hay nada que ganar:⁹

Beneficio clínicamente importante en mortalidad: 12 % de probabilidad.
Beneficio clínicamente importante en incidencia de delirium: 34 % de probabilidad, o sea dos posibilidades de cada tres de que ni siquiera prevenga el delirium.
Beneficio clínicamente importante en efectos adversos graves: 0 %.
En el análisis frecuentista, ningún desenlace, ni principal ni secundario, alcanzó significación.

Paso 3 · Y qué se paga: aquí sí, y bastante

En prevención, la probabilidad de daño clínicamente importante por prolongación del QTc es del 65 % (razón de riesgos 1,21; intervalo creíble 0,70 a 2,16), frente al 24 % en tratamiento.⁹ Es el mismo fármaco: lo que cambia es que en prevención no hay ningún beneficio con el que compensarlo.

Y esta paciente concreta acumula factores de la lista de la APA: sexo femenino, 78 años, hipopotasemia de 3,1, bradicardia, y amiodarona, que alarga el QT por su cuenta y además interfiere en el metabolismo de otros fármacos.² El documento nombra la combinación de amiodarona con haloperidol parenteral entre los escenarios en los que corresponde derivar a cardiología.²

La aritmética, aunque salga pequeña, no salva la decisión. Con un QTc de 470 el riesgo absoluto ya está en 1 entre 11 000 y 1 entre 35 000; lo que el haloperidol añada encima será poco, como en el caso 1. Pero se estaría comprando con un beneficio esperado de cero, y cualquier cifra positiva dividida entre cero beneficio da la misma respuesta. No hace falta que el riesgo sea grande: basta con que el beneficio no exista.

Paso 4 · Lo que sí hay que hacer con ella

Guía PADIS Todo lo no farmacológico, que aquí es el tratamiento

Reorientación, sus gafas y su audífono, porque tiene hipoacusia y eso solo ya la aísla, luz de día y sueño de noche, movilización precoz tras la cadera, familia presente, retirada de sondas innecesarias, y tratar bien el dolor, que es de los motores de delirium que más se olvidan.¹³
Documento APA/ACC Corregir el potasio y el magnesio

Con 3,1 de potasio, esta es la intervención que más acorta su QTc, y no lleva ningún riesgo asociado.²
Revisión Revisar la lista de fármacos, con el reparto de papeles claro

Buscar todo lo demás que le esté alargando el QT o interaccionando.¹ Pero la amiodarona es de cardiología y trata su fibrilación auricular: pedir que la retiren para poder dar un fármaco que aquí no aporta nada es exactamente lo que la propia revisión desaconseja hacer.¹
No hacer Haloperidol profiláctico

Cero por ciento de probabilidad de beneficio importante en efectos adversos graves, 12 % en mortalidad, 34 % en incidencia de delirium, y 65 % de probabilidad de daño importante por prolongación del QTc.⁹ En una mujer de 78 años, hipopotasémica, bradicárdica y con amiodarona, esa es la respuesta fácil.
Metaanálisis Y reevaluarla, porque la respuesta puede cambiar mañana

Si mañana desarrolla delirium, cambia de mitad del metaanálisis y con ella la decisión: el escenario pasa a ser el de tratamiento, donde la probabilidad de beneficio importante en mortalidad sube al 68 % y la de daño importante por efectos adversos graves baja al 2 %.⁹ La misma paciente, el mismo QTc, la respuesta contraria.

Los dos casos, en una tabla

Por qué la misma pregunta tiene dos respuestas
	Caso 1 · agitado	Caso 2 · tranquila
¿Tiene delirium?	Sí, hiperactivo	No, se propone prevenirlo
Qué dice el metaanálisis	Apoya el tratamiento	No apoya la prevención
Daño importante por QTc	24 % de probabilidad	65 % de probabilidad
Beneficio en mortalidad	68 % de probabilidad	12 % de probabilidad
Riesgo físico inmediato	Stent de 3 días, accesos, doble antiagregación	Ninguno: no tira de nada
Hacia qué lado engaña Bazett	Taquicárdico: exagera (500 → 452)	Bradicárdica: minimiza (460 → 466-471)
Decisión	Darlo, con ECG y vigilando	No darlo, y reevaluar mañana

La lección de los dos casos juntos. «Con ese QTc, no» y «el delirium es peligroso, dale algo» son las dos respuestas automáticas, y cada una se equivoca en un caso. Lo que no se equivoca es el orden: recalcular el QTc con la fórmula correcta, corregir el potasio y el magnesio, revisar la lista de fármacos, hacer lo no farmacológico, y solo entonces preguntarse si hay algo concreto que ganar con el antipsicótico y qué se paga por ello.

En el caso 1 hay algo que ganar y el riesgo es de uno entre cientos de miles. En el caso 2 no hay nada que ganar, y entonces cualquier riesgo sobra.

Las 13 fuentes de esta página

Numeradas para esta página. La lista completa del capítulo, con las 103 referencias y qué tipo de estudio es cada una, está en De dónde sale cada cifra.

Beach SR, Celano CM, Sugrue AM, Adams C, Ackerman MJ, Noseworthy PA, Huffman JC. QT prolongation, torsades de pointes, and psychotropic medications: a 5-year update. Psychosomatics. 2018;59(2):105-22. PMID 29275963. Revision narrativa NO sistematica, con busqueda estructurada en PubMed desde 2012; firmada por psiquiatras del Massachusetts General y cardiologos electrofisiologos de la Mayo. Es la fuente primaria de la nota del ACLP. https://doi.org/10.1016/j.psym.2017.10.009
Funk MC, Beach SR, Bostwick JR, et al. QTc prolongation and psychotropic medications. Am J Psychiatry. 2020;177(3):273-4. PMID 32114782. Documento de recursos de la APA, con el aval del American College of Cardiology. No es una guia de practica clinica, y sus autores lo dicen. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2019.1760501
Funk MC, Lou J. The fundamentals of QTc: understanding risks and preventing problems. Psychiatric Times. 2021;38(11). Revision narrativa de la misma primera autora del documento de la APA. https://www.psychiatrictimes.com/view/the-fundamentals-of-qtc
Physicians «over-cautious about drug risks». ACLP News, marzo de 2018. Academy of Consultation-Liaison Psychiatry. Nota de prensa de sociedad cientifica sobre el trabajo de Beach y colaboradores, no un articulo revisado por pares. https://clpsychiatry.org/aclp-news/y2018/m03/qt-prolongation-drug-risk/
Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J, et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2019;394(10202):939-51. PMID 31303314. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
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