Dopamina D2 y serotonina 5-HT2A (además 5-HT1A/1D, y recaptación de 5-HT y NA)
Antagonista del receptor
Antagonismo D2/5-HT2A con actividad sobre 5-HT1A/1D e inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenalina.
≈ 7 horas
Hepático (aldehído oxidasa principalmente; CYP3A4 en menor grado)
Su antagonismo D2/5-HT2A se acompaña de un perfil metabólico casi neutro: fue el único de los seis sin aumento significativo de peso (−0,16 kg, sin diferencia frente a placebo). El reverso está en el corazón: bloquea canales de potasio y es el que más prolonga el QT del grupo (+9,70 ms). Su absorción depende críticamente de la comida.
Sin metabolito activo relevante. Requiere administración con alimentos para una absorción adecuada.
Biodisponibilidad muy dependiente de la comida (se duplica con ≥500 kcal). Metabolismo poco dependiente de CYP, lo que reduce interacciones.
Dosis según para qué
La misma molécula pide dosis muy distintas según la indicación. Y en esquizofrenia la curva dosis-respuesta es hiperbólica: sube deprisa y se aplana. Subir por encima del techo añade efectos adversos, no eficacia.
Esquizofrenia · episodio agudo
- ED95 (dosis casi máximamente eficaz)
- 186 mg/día
- Equivale a 1 mg de risperidona
- 30 mg
- Forma de la curva
- 📈 Aún subía La curva no había llegado a meseta en el rango estudiado: podrían hacer falta ensayos con dosis más altas.
En qué se apoya. Matiz: en quienes no respondieron a 160 mg/día, subir a 320 mg/día no aportó diferencia.
Leucht S, Crippa A, Siafis S, Patel MX, Orsini N, Davis JM. Dose-Response Meta-Analysis of Antipsychotic Drugs for Acute Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2020;177(4):342-53. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2019.19010034
68 estudios; dosis casi máximamente eficaces de 20 antipsicóticos.
Esquizofrenia · mantenimiento
- Techo de dosis
- ≈5 mg/día de equivalentes de risperidona
- Qué significa
- Por encima de ahí, el beneficio adicional para prevenir recaídas es limitado y los efectos adversos aumentan. La curva de mantenimiento es hiperbólica, igual que la del episodio agudo.
Leucht S, Bauer S, Siafis S, et al. Examination of Dosing of Antipsychotic Drugs for Relapse Prevention in Patients With Stable Schizophrenia: A Meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2021. · Recogido en Leucht S, Priller J, Davis JM. Am J Psychiatry. 2024;181:865-78. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20240738
Tres cifras que no son lo mismo. La ED95 sale del metaanálisis dosis-respuesta y marca dónde deja de subir la eficacia media; no es un objetivo obligatorio ni una dosis de inicio.
Los equivalentes de risperidona sirven para comparar entre moléculas, no como calculadora de conversión. Los propios autores lo advierten con un ejemplo: 20 mg/día de olanzapina equivalen a 8,25 mg/día de risperidona, pero como la curva de la risperidona es en campana, no tendría sentido clínico pasar a nadie a 8,25 mg/día. Hay que mirar la curva de cada fármaco, no el número.
Y los rangos autorizados varían entre reguladores.
Los autores señalan además que juzgaron la forma de las curvas por inspección visual y que los intervalos de confianza del 95% eran a menudo amplios: hay incertidumbre real detrás de estas cifras.
Fuente: FDA prescribing information (label) — https://www.accessdata.fda.gov/ · rev. consultar versión vigente · dato de producto, sin grado
40 mg dos veces al día CON comida
80–160 mg/día repartidos
200 mg/día
Siempre con alimentos. En ayunas la absorción cae y puede simular falta de eficacia. Electrocardiograma si hay riesgo cardiaco.
Esquizofrenia; manía bipolar.
Sedación leve, mareo, náuseas, acatisia, síntomas extrapiramidales leves.
Prolongación del QT y riesgo de arritmia; síndrome neuroléptico maligno (raro).
QT prolongado; infarto reciente; insuficiencia cardiaca descompensada; uso con otros agentes que prolongan el QT.
SMD frente a placebo de −0,46 (CrI −0,54 a −0,26). Peso neutro (−0,16 kg, sin diferencia) y buena tolerabilidad metabólica, pero la mayor prolongación del QT del grupo (+9,70 ms) y la dependencia de la comida condicionan su uso. Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
Evitar con otros fármacos que prolongan el QT. Escaso metabolismo por CYP: pocas interacciones farmacocinéticas.
Ancianos con demencia: evitar. Cardiópatas: precaución por QT. Útil cuando el peso es una preocupación central.
El más neutro metabólicamente: fue el único de los seis sin aumento significativo de peso (−0,16 kg), útil cuando el peso es la preocupación central. Dos peajes poco intuitivos definen su manejo: hay que tomarla con comida (≥500 kcal duplican su absorción; en ayunas parece “no funcionar”, causa frecuente de falsa falta de respuesta) y es la que más prolonga el QT del grupo (+9,70 ms), lo que exige cautela en cardiópatas. Su metabolismo apenas depende del CYP, así que tiene pocas interacciones.
1¿Cuál es la ventaja distintiva de la ziprasidona?
Fue el único de los seis sin aumento significativo de peso (−0,16 kg).
2¿Por qué debe tomarse con comida?
En ayunas gran parte de la dosis no se absorbe y el fármaco parece ineficaz.
3¿Cuál es su principal limitación cardiaca?
Bloquea canales de potasio y encabeza la prolongación del QT entre estos seis agentes.
4Una causa frecuente de aparente falta de eficacia con ziprasidona es:
Sin comida su biodisponibilidad cae mucho: parece no funcionar cuando en realidad no se absorbe.
5Su metabolismo, respecto a las interacciones, es:
Se metaboliza sobre todo por aldehído oxidasa; el escaso papel del CYP reduce las interacciones.
6¿En qué paciente es especialmente atractiva?
Su neutralidad metabólica la hace útil cuando el aumento de peso es un problema.
7¿En qué paciente conviene evitarla?
La prolongación del QT contraindica su uso en QT largo o cardiopatía significativa.
8Su eficacia frente a placebo (SMD) fue:
SMD −0,46; el −0,16 corresponde a su efecto sobre el peso, no a la eficacia.
9¿Cuántas tomas al día suele requerir?
Se administra dos veces al día con alimentos, por su vida media y su dependencia de la comida.
10Además de D2/5-HT2A, ¿qué otra acción posee?
Inhibe la recaptación de 5-HT y NA y actúa sobre 5-HT1A/1D, un perfil algo antidepresivo.
Afinidad por los principales receptores del SNC
Cuanto más bajo es el valor de Ki, con más fuerza se une la molécula al receptor.
- D2 Dopamina · Ki 4 nM Alta Diana común de todos los antagonistas D2. Su bloqueo sostiene el efecto antipsicótico y explica los síntomas extrapiramidales y la subida de prolactina.
- D3 Dopamina · Ki 7,2 nM Alta Emparentado con D2; participa en la regulación de la recompensa y la conducta alimentaria.
- D1 Dopamina · Ki 30 nM Media Señalización prefrontal; puede intervenir en la ingesta.
- D4 Dopamina · Ki 10–100 nM (banda) Media Afinidad alta característica de la clozapina y de varios agentes de primera generación.
- 5-HT1A Serotonina · Ki 76 nM Media El agonismo parcial se asocia a menos efectos motores y menos prolactina.
- 5-HT2A Serotonina · Ki 2,8 nM Alta Rasgo farmacológico que define a la 2.ª generación. Su antagonismo reduce los efectos motores, pero se asocia a más apetito.
- 5-HT2C Serotonina · Ki 68 nM Media Junto con H1 y D2, es una de las piezas centrales del aumento de peso y del riesgo de diabetes.
- 5-HT7 Serotonina · Ki 1–10 nM (banda) Alta Implicado en el ánimo y los ritmos circadianos.
- H1 Histamina · Ki 130 nM Baja Su bloqueo produce sedación y aumenta el apetito: la afinidad por H1 se correlaciona con el aumento de peso.
- M1 Muscarínico · Ki > 10.000 nM Insignificante Explica sequedad de boca, estreñimiento y visión borrosa; también protege frente a los efectos motores.
- α1 Adrenérgico · Ki 10–100 nM (banda) Media Su bloqueo causa hipotensión ortostática, mareo y sedación.
- α2 Adrenérgico · Ki 160 nM Baja Su antagonismo podría ser metabólicamente protector, al contrario que el de α1.
Valores de Ki medidos: Tabla de afinidades de receptores, PMC8412155. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8412155/
Las filas marcadas «(banda)» proceden de Siafis S, et al. Curr Neuropharmacol. 2018;16:1210-23. https://doi.org/10.2174/1570159X15666170630163616 —compilado de las bases PDSP e iPHACE—, porque la tabla anterior no cubre esos receptores.
Los niveles del termómetro aplican los umbrales publicados por Siafis 2018.
Ojo: las Ki de distintos laboratorios no son intercambiables (varían el tejido, la especie y el radioligando), así que compara con cabeza entre fuentes.
Un receptor sin dato no se muestra.
Qué significa esto en la consulta
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Afinidad muy alta por 5-HT2A y por 5-HT2C, con D2 alta. Pese al 5-HT2C, es de las más neutras en peso: la revisión apunta a su agonismo parcial de 5-HT1B como mecanismo protector.
Siafis S, et al. Curr Neuropharmacol. 2018;16:1210-23. https://doi.org/10.2174/1570159X15666170630163616
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Eficacia SMD entre −0,41 y −0,46 según la fuente. Es la que más alarga el QTc del grupo (9,70 ms). Debe tomarse con comida (≥500 kcal) o su absorción cae a la mitad.
Huhn M, et al. Lancet. 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
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