Acetilcolina (receptores muscarínicos M1 y M4)
Agonista del receptor (xanomelina); el trospio es antagonista muscarínico periférico
La xanomelina es agonista preferente de M1/M4; en el SNC reduce la liberación presináptica de dopamina en el estriado asociativo, sin unirse a los receptores D2. El M1 aumenta además la acetilcolina y, de forma secundaria, la dopamina en la corteza frontal (posible efecto procognitivo). El trospio, antimuscarínico cuaternario que casi no entra en el cerebro, neutraliza los efectos colinérgicos periféricos de la xanomelina.
Xanomelina de semivida corta (dos tomas al día); trospio de eliminación renal
Xanomelina: metabolismo hepático extenso. Trospio: se excreta sin cambios por vía renal, con escaso paso al cerebro.
No figura en la tabla comparativa de afinidades porque su diana no es el receptor D2 ni las demás de esa tabla: actúa por los receptores muscarínicos M1/M4. Carece de bloqueo de D2, de H1 y de acción sobre los transportadores de monoaminas.
Sin bloqueo de D2: no produce parkinsonismo, acatisia, discinesia tardía ni elevación de prolactina, y evita los efectos adversos sexuales de esa vía. También en investigación para la psicosis de la enfermedad de Alzheimer.
Fuente: FDA prescribing information (Cobenfy) — https://www.accessdata.fda.gov/ · rev. consultar versión vigente · dato de producto, sin grado
50 mg de xanomelina / 20 mg de trospio, dos veces al día
Titular hasta 100/20 y, si se tolera, 125/30 mg dos veces al día
125 mg de xanomelina / 30 mg de trospio dos veces al día
Se toma en ayunas (1 hora antes o 2 después de comer). Subir según la tolerancia digestiva.
Esquizofrenia en adultos. En investigación para la psicosis de la enfermedad de Alzheimer.
De origen colinérgico central y digestivo: náuseas, dispepsia, vómitos, estreñimiento, diarrea, dolor abdominal, sudoración, hipertensión, taquicardia y mareo. En los ensayos, náuseas en el 19 % frente al 2 % con placebo, dispepsia 16-19 % frente al 2-8 %, vómitos 14-16 % frente al 1 %, estreñimiento 13-21 % frente al 4-10 %. Suelen ser leves, aparecer en las primeras semanas y ceder con el tiempo.
Retención urinaria (mayor riesgo en ancianos y en la obstrucción del tracto de salida vesical). Angioedema de cara y labios, descrito incluso tras la primera dosis de trospio; si afecta a la vía aérea superior puede ser mortal. Aumento de la frecuencia cardiaca. Descenso de la motilidad digestiva, con riesgo de retención gástrica. Elevación de enzimas hepáticas. Midriasis. En sobredosis pueden aparecer signos colinérgicos (convulsiones, vómitos, diarrea, sudoración profusa, sialorrea, hipotensión) o anticolinérgicos (delirium, agitación, taquicardia, íleo, visión borrosa, retención urinaria), a los que los ancianos son más susceptibles.
Según la ficha técnica de la FDA está contraindicado en: retención urinaria preexistente, insuficiencia hepática moderada o grave, retención gástrica, glaucoma de ángulo estrecho no tratado e hipersensibilidad a la xanomelina, al trospio o a sus excipientes. Además, NO se recomienda en la insuficiencia hepática leve ni en la insuficiencia renal moderada o grave (filtrado glomerular estimado por debajo de 60 mL/min).
Tres ensayos aleatorizados frente a placebo, todos de 5 semanas en pacientes ingresados con psicosis aguda. En el de fase 2 (Brannan 2021, n=182) la PANSS bajó 17,4 puntos frente a 5,9 (diferencia −11,6; IC 95 % −16,1 a −7,1). En EMERGENT-2 (Kaul 2023, n=252): −21,2 frente a −11,6 (diferencia −9,6; IC −13,9 a −5,2; d de Cohen 0,61). En EMERGENT-3 (Kaul 2024, n=256): −20,6 frente a −12,2 (diferencia −8,4; IC −12,4 a −4,3; d 0,60). El metaanálisis de los tres (674 participantes) da una diferencia media de −9,71 puntos (IC −12,33 a −7,09), con mejoría tanto en síntomas positivos (−3,21) como negativos (−1,62). En la revisión conjunta de efectos extrapiramidales, aparecieron en el 3,8 % de los ensayos doble ciego y el 2,6 % de los abiertos, con acatisia en el 2,4 % pero atribuida al fármaco solo en el 0,6 %. Fuentes: Brannan SK, et al. N Engl J Med 2021;384:717-726; Kaul I, et al. Lancet 2023;403:160-170; Kaul I, et al. JAMA Psychiatry 2024;81:749-756; Sharma N, et al. Int J Neuropsychopharmacol 2026;29(6); Targum SD, et al. Schizophr Res 2026;292:53-59.
Los inhibidores del CYP2D6 elevan las concentraciones de xanomelina. El trospio se elimina por secreción tubular activa, de modo que compite con otros fármacos que usan esa vía. Y lo más relevante en la práctica: combinarlo con otros antimuscarínicos aumenta la frecuencia y la gravedad de los efectos anticolinérgicos, según advierte la propia ficha técnica.
En ancianos, empezar por 50/20 mg dos veces al día, titular más despacio y no pasar de 100/20 mg dos veces al día. Contraindicado en la insuficiencia hepática moderada o grave y no recomendado en la leve. No recomendado si el filtrado glomerular estimado es inferior a 60 mL/min. Antes de iniciarlo conviene medir enzimas hepáticas, bilirrubina y frecuencia cardiaca, y repetirlo según la evolución.
El primer antipsicótico sin bloqueo D2: agonista muscarínico M1/M4 (xanomelina) más un antagonista que no entra en el cerebro (trospio) para frenar los efectos periféricos. Consecuencia directa: casi no da efectos extrapiramidales (0 % frente a 0 % con placebo en EMERGENT-2) ni aumento de peso. El precio se paga en el aparato digestivo y urinario: náuseas, estreñimiento y retención urinaria. Contraindicado con retención urinaria o gástrica, hepatopatía moderada o grave y glaucoma de ángulo estrecho no tratado.
1¿Qué hace radicalmente distinta a la xanomelina/trospio?
Es agonista muscarínico M1/M4: reduce la dopamina «río arriba», sin unirse a los receptores D2.
2¿Para qué se añade el trospio?
El trospio es un antimuscarínico que casi no entra en el cerebro: frena las náuseas, la sudoración y demás efectos colinérgicos periféricos sin tocar el efecto central.
3¿Por qué no produce síntomas extrapiramidales ni sube la prolactina?
Los EPS y la hiperprolactinemia derivan del bloqueo D2; al actuar por vía muscarínica, los evita.
4¿De dónde procede la xanomelina?
Su desarrollo para el Alzheimer fracasó por los efectos colinérgicos periféricos; añadir trospio la hizo viable como KarXT/Cobenfy.
Todavía no hay perfil de afinidad para este fármaco.
No figura en las fuentes que utiliza este material (Siafis 2018 para los antagonistas D2; Owens 1997 para los ISRS). Preferimos dejar el hueco antes que mostrar un valor sin respaldo.
Material educativo. No reemplaza el criterio clínico ni la ficha técnica oficial del producto.