Dopamina D2 y serotonina 5-HT2A (perfil multirreceptorial amplio)
Antagonista del receptor
Antagonismo D2 relativamente débil y transitorio, con antagonismo potente de 5-HT2A, M, H1 y α1; ocupación D2 baja pese a la eficacia.
≈ 12 horas
Hepático (CYP1A2 principalmente, 3A4, 2D6)
Su rasgo farmacológico es la “baja ocupación D2 con alta eficacia”: se une y se disuelta rápido del receptor D2 (hipótesis del fast-off), lo que explicaría por qué casi no produce síntomas extrapiramidales pese a su potencia clínica. El bloqueo muscarínico intenso causa sialorrea paradójica y estreñimiento; el bloqueo H1, sedación; el α1, hipotensión. El tabaco induce CYP1A2 y baja sus niveles: dejar de fumar puede elevarlos peligrosamente.
Fast-off en D2 y antagonismo 5-HT2A predominante. Reduce el riesgo de suicidio en esquizofrenia, indicación reconocida.
Metabolismo dependiente de CYP1A2: interacción relevante con tabaco, cafeína y fluvoxamina (inhibidor potente que multiplica sus niveles).
Dosis según para qué
La misma molécula pide dosis muy distintas según la indicación. Y en esquizofrenia la curva dosis-respuesta es hiperbólica: sube deprisa y se aplana. Subir por encima del techo añade efectos adversos, no eficacia.
Sin ED95 para el episodio agudo. El metaanálisis dosis-respuesta de referencia sí la incluyó, pero disponía de un único ensayo aleatorizado con 48 pacientes. Los propios autores describen esa curva como «de baja validez» y dicen haberla presentado «solo por completitud». Con ese respaldo, poner aquí una cifra sería darle una firmeza que la fuente le niega. Preferimos el hueco a una cifra sin respaldo.
Tres cifras que no son lo mismo. La ED95 sale del metaanálisis dosis-respuesta y marca dónde deja de subir la eficacia media; no es un objetivo obligatorio ni una dosis de inicio.
Los equivalentes de risperidona sirven para comparar entre moléculas, no como calculadora de conversión. Los propios autores lo advierten con un ejemplo: 20 mg/día de olanzapina equivalen a 8,25 mg/día de risperidona, pero como la curva de la risperidona es en campana, no tendría sentido clínico pasar a nadie a 8,25 mg/día. Hay que mirar la curva de cada fármaco, no el número.
Y los rangos autorizados varían entre reguladores.
Los autores señalan además que juzgaron la forma de las curvas por inspección visual y que los intervalos de confianza del 95% eran a menudo amplios: hay incertidumbre real detrás de estas cifras.
El cociente clozapina:norclozapina
La clozapina se transforma en el hígado (sobre todo por CYP1A2) en su metabolito, la norclozapina (N-desmetilclozapina). Medir ambos y dividir clozapina ÷ norclozapina da un cociente que dice cosas que el nivel de clozapina solo no cuenta.
- Cociente bajo (por debajo de lo esperado): apunta a no adherencia reciente, a metabolismo acelerado o a un inductor de CYP1A2. El sospechoso número uno es el tabaco: los hidrocarburos del humo inducen la enzima y pueden bajar la clozapina un 30% o más. (El vapeo no la induce: no se quema material orgánico.)
- Cociente alto o niveles inesperadamente elevados: sugiere inhibición del metabolismo —por ejemplo, añadir fluvoxamina, inhibidor potente de CYP1A2— o saturación de la vía a dosis altas.
- Cambia el hábito tabáquico y hay que reajustar: empezar a fumar puede quitar eficacia; dejar de fumar puede provocar toxicidad al subir bruscamente los niveles. Un ingreso hospitalario (donde no se fuma) es un momento clásico de este vuelco.
Con cautela. El cociente no es un marcador de adherencia infalible: se mueve de forma poco predecible tras los cambios de dosis y en las horas siguientes a la toma. Es una pista dentro de la monitorización de niveles, no una prueba por sí sola. La norclozapina tiene una vida media más larga que la clozapina, lo que influye en el cociente según cuándo se extraiga la muestra.
Meyer JM, Stahl SM. The Clozapine Handbook. 2019. Schoretsanitis G, et al. Ther Drug Monit. 2019. Consensos de monitorización terapéutica de clozapina (rango 350–600 ng/mL; cociente ~1,3; saturación > 2).
Fuente: FDA prescribing information (label) — https://www.accessdata.fda.gov/ · rev. consultar versión vigente · dato de producto, sin grado
12,5 mg/día, con titulación muy lenta
300–450 mg/día
900 mg/día (por encima aumenta el riesgo de convulsiones)
Ascenso muy gradual por hipotensión y sedación. Hemograma semanal las primeras 18 semanas, luego mensual. Reiniciar titulación desde el principio si se interrumpe ≥48 h.
Esquizofrenia resistente al tratamiento; reducción del riesgo de conducta suicida en esquizofrenia.
Sedación intensa, sialorrea, estreñimiento, aumento de peso, taquicardia, hipotensión, mareo.
Agranulocitosis (requiere hemograma seriado); miocarditis; convulsiones dosis-dependientes; íleo paralítico; síndrome metabólico; síndrome neuroléptico maligno.
Antecedente de agranulocitosis por clozapina; neutropenia; íleo paralítico; epilepsia no controlada; imposibilidad de monitorización hematológica.
SMD frente a placebo de −0,89 (CrI −1,08 a −0,71), el mayor de los 32 agentes. Redujo la discontinuación por cualquier causa (RR 0,76). Su eficacia es real y singular, pero su uso está limitado por la seguridad, no por la potencia. Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
Fluvoxamina y ciprofloxacino (inhibidores de CYP1A2) elevan mucho sus niveles. El tabaco los reduce; dejar de fumar puede causar toxicidad. Evitar otros mielosupresores.
Ancianos con demencia: mayor mortalidad, evitar. Requiere programa de monitorización de neutrófilos en todas las poblaciones.
Es el único con eficacia superior demostrada (SMD −0,89 frente a −0,42 de mediana): se reserva para la esquizofrenia resistente tras el fracaso de dos agentes. Exige hemograma seriado por el riesgo de agranulocitosis, algo que ningún otro de este grupo requiere. La sialorrea es paradójica (babeo pese al bloqueo muscarínico), un signo casi característico. Cuidado con el tabaco: induce el CYP1A2, y dejar de fumar de golpe puede duplicar sus niveles. Si se interrumpe 48 h o más, se reinicia la titulación desde 12,5 mg.
1¿Qué la distingue del resto de agentes en cuanto a eficacia?
SMD −0,89 en Huhn 2019, el mayor de los 32 agentes; por eso se reserva a la esquizofrenia resistente.
2¿Qué monitorización obliga su uso?
El riesgo de agranulocitosis obliga a un hemograma semanal al inicio; ningún otro del grupo lo requiere.
3La sialorrea que produce es llamativa porque:
A pesar del efecto anticolinérgico, produce hipersalivación, sobre todo nocturna: un signo casi característico.
4¿Por qué dejar de fumar puede volverla tóxica?
El humo del tabaco induce CYP1A2. Al cesar, la enzima se normaliza y las concentraciones pueden duplicarse.
5¿Qué hipótesis explica sus escasos síntomas extrapiramidales?
La rápida disociación de D2 (fast-off) permite eficacia con baja ocupación sostenida y pocos efectos motores.
6¿Qué efecto adverso cardiaco grave, distinto del QT, se le asocia?
La miocarditis, sobre todo en las primeras semanas, es una reacción grave característica de la clozapina.
7Además de la resistencia al tratamiento, ¿qué indicación reconocida tiene?
Es el único con indicación específica para reducir el riesgo de suicidio en esquizofrenia.
8Un inhibidor potente de CYP1A2 que multiplica sus niveles es:
La fluvoxamina, inhibidor potente de CYP1A2, eleva marcadamente la clozapina: combinación peligrosa.
9¿Qué ocurre si se interrumpe el tratamiento 48 h o más?
Tras una interrupción de ≥48 h se retitula desde el inicio, por el riesgo de hipotensión y convulsiones.
10Su efecto sobre las convulsiones es:
Reduce el umbral convulsivo de forma dependiente de la dosis, sobre todo por encima de 600 mg/día.
Afinidad por los principales receptores del SNC
Cuanto más bajo es el valor de Ki, con más fuerza se une la molécula al receptor.
- D2 Dopamina · Ki 431 nM Baja Diana común de todos los antagonistas D2. Su bloqueo sostiene el efecto antipsicótico y explica los síntomas extrapiramidales y la subida de prolactina.
- D3 Dopamina · Ki 240 nM Baja Emparentado con D2; participa en la regulación de la recompensa y la conducta alimentaria.
- D1 Dopamina · Ki 189 nM Baja Señalización prefrontal; puede intervenir en la ingesta.
- D4 Dopamina · Ki 10–100 nM (banda) Media Afinidad alta característica de la clozapina y de varios agentes de primera generación.
- 5-HT1A Serotonina · Ki 105 nM Baja El agonismo parcial se asocia a menos efectos motores y menos prolactina.
- 5-HT2A Serotonina · Ki 13 nM Media Rasgo farmacológico que define a la 2.ª generación. Su antagonismo reduce los efectos motores, pero se asocia a más apetito.
- 5-HT2C Serotonina · Ki 29 nM Media Junto con H1 y D2, es una de las piezas centrales del aumento de peso y del riesgo de diabetes.
- 5-HT7 Serotonina · Ki 10–100 nM (banda) Media Implicado en el ánimo y los ritmos circadianos.
- H1 Histamina · Ki 2 nM Alta Su bloqueo produce sedación y aumenta el apetito: la afinidad por H1 se correlaciona con el aumento de peso.
- M1 Muscarínico · Ki 14 nM Media Explica sequedad de boca, estreñimiento y visión borrosa; también protege frente a los efectos motores.
- M3 Muscarínico · Ki 10–100 nM (banda) Media Interviene en la secreción de insulina: se asocia a alteraciones de la glucemia.
- α1 Adrenérgico · Ki 1–10 nM (banda) Alta Su bloqueo causa hipotensión ortostática, mareo y sedación.
- α2 Adrenérgico · Ki 142 nM Baja Su antagonismo podría ser metabólicamente protector, al contrario que el de α1.
Valores de Ki medidos: Tabla de afinidades de receptores, PMC8412155. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8412155/
Las filas marcadas «(banda)» proceden de Siafis S, et al. Curr Neuropharmacol. 2018;16:1210-23. https://doi.org/10.2174/1570159X15666170630163616 —compilado de las bases PDSP e iPHACE—, porque la tabla anterior no cubre esos receptores.
Los niveles del termómetro aplican los umbrales publicados por Siafis 2018.
Ojo: las Ki de distintos laboratorios no son intercambiables (varían el tejido, la especie y el radioligando), así que compara con cabeza entre fuentes.
Un receptor sin dato no se muestra.
Qué significa esto en la consulta
-
La paradoja central de la psicofarmacología: es el más eficaz (SMD −0,89, el único que se despega del grupo) y sin embargo su afinidad por D2 es BAJA. La explicación más aceptada es la disociación rápida del receptor.
Huhn M, et al. Lancet. 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
-
Afinidad alta por M1 y α1, y alta por H1: de ahí la sialorrea, la hipotensión y la sedación marcada (OR 3,28). Su combinación de H1 y 5-HT2C está en el núcleo del aumento de peso.
Siafis S, et al. Curr Neuropharmacol. 2018;16:1210-23. https://doi.org/10.2174/1570159X15666170630163616
Material educativo. No reemplaza el criterio clínico ni la ficha técnica oficial del producto.