Dopamina D2 y serotonina 5-HT1A (agonismo parcial); 5-HT2A (antagonismo)
Agonista parcial del receptor
Agonismo parcial de D2 y 5-HT1A con antagonismo de 5-HT2A: estabiliza la señal dopaminérgica en vez de bloquearla por completo.
≈ 75 horas (muy larga)
Hepático (CYP2D6, 3A4); metabolito activo dehidro-aripiprazol
El agonismo parcial de D2 es la clave de todo su perfil: donde hay hiperactividad dopaminérgica (vía mesolímbica) actúa como freno, y donde hay hipoactividad (tuberoinfundibular) mantiene algo de tono, de modo que NO eleva la prolactina; de hecho la reduce (−7,10 ng/mL). Peso y sedación bajos, QTc neutro. Su reverso es la acatisia, inquietud motora que puede confundirse con agitación.
Vida media muy larga y metabolito activo. Disponible en inyectables de acción prolongada (mensual y bimensual).
Metabolizado por CYP2D6 y 3A4: ajustar con inhibidores potentes y en metabolizadores lentos.
Dosis según para qué
La misma molécula pide dosis muy distintas según la indicación. Y en esquizofrenia la curva dosis-respuesta es hiperbólica: sube deprisa y se aplana. Subir por encima del techo añade efectos adversos, no eficacia.
Esquizofrenia · episodio agudo
- ED95 (dosis casi máximamente eficaz)
- 11,5 mg/día
- Máximo autorizado
- 30 mg/día — muy por encima de la ED95. La ficha técnica te deja llegar a dosis donde este fármaco funciona peor.
- Equivale a 1 mg de risperidona
- 1,8 mg
- Forma de la curva
- 🔔 En campana La eficacia BAJA a dosis altas. La explicación de los autores: la eficacia se aplana, pero los efectos extrapiramidales siguen subiendo, y esos efectos imitan síntomas negativos —lo que empeora la puntuación PANSS— y provocan abandonos más tempranos, de modo que al fármaco le queda menos tiempo para actuar.
En qué se apoya. Un estudio de seguridad comparó 30, 45, 60, 75 y 90 mg/día en pacientes estables y no halló diferencias de eficacia.
Leucht S, Crippa A, Siafis S, Patel MX, Orsini N, Davis JM. Dose-Response Meta-Analysis of Antipsychotic Drugs for Acute Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2020;177(4):342-53. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2019.19010034
68 estudios; dosis casi máximamente eficaces de 20 antipsicóticos.
Esquizofrenia · mantenimiento
- Techo de dosis
- ≈5 mg/día de equivalentes de risperidona
- Qué significa
- Por encima de ahí, el beneficio adicional para prevenir recaídas es limitado y los efectos adversos aumentan. La curva de mantenimiento es hiperbólica, igual que la del episodio agudo.
Leucht S, Bauer S, Siafis S, et al. Examination of Dosing of Antipsychotic Drugs for Relapse Prevention in Patients With Stable Schizophrenia: A Meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2021. · Recogido en Leucht S, Priller J, Davis JM. Am J Psychiatry. 2024;181:865-78. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20240738
Manía
- Coadyuvante de litio o valproato
- 15 o 30 mg/día
- Qué significa
- Las dosis estudiadas en los ensayos de manía bipolar. Los efectos adversos más frecuentes frente a placebo fueron acatisia, insomnio y trastorno extrapiramidal.
Aripiprazol, ficha técnica de la FDA. U.S. Food and Drug Administration. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/202102s000lbl.pdf
Depresión
- Coadyuvante
- 2-20 mg/día
- Qué significa
- Añadido a un antidepresivo tras respuesta insuficiente a un curso de 8 semanas. En los ensayos iniciales, 6 semanas de aumentación lograron más remisiones que el placebo. Nota: son dosis bastante menores que las de la esquizofrenia (ED95 11,5 mg/día).
Pharmacotherapies for Treatment-Resistant Depression: How Antipsychotics Fit in the Rapidly Evolving Therapeutic Landscape. Am J Psychiatry. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20230025
Tres cifras que no son lo mismo. La ED95 sale del metaanálisis dosis-respuesta y marca dónde deja de subir la eficacia media; no es un objetivo obligatorio ni una dosis de inicio.
Los equivalentes de risperidona sirven para comparar entre moléculas, no como calculadora de conversión. Los propios autores lo advierten con un ejemplo: 20 mg/día de olanzapina equivalen a 8,25 mg/día de risperidona, pero como la curva de la risperidona es en campana, no tendría sentido clínico pasar a nadie a 8,25 mg/día. Hay que mirar la curva de cada fármaco, no el número.
Y los rangos autorizados varían entre reguladores.
Los autores señalan además que juzgaron la forma de las curvas por inspección visual y que los intervalos de confianza del 95% eran a menudo amplios: hay incertidumbre real detrás de estas cifras.
Otras indicaciones (más allá de la psicosis)
Esta molécula se usa también fuera de la esquizofrenia. Cada indicación tiene su propia dosis, su propia evidencia y su propio balance de daño. Conviene no mezclarlas.
Irritabilidad y agresión del autismo
Aprobado por la FDA (2009), edades 6–17 años
- Dosis
- Inicio 2 mg/día; objetivo 5–10 mg/día (hasta 15). El de 30 mg no fue más eficaz que el de 10
- Qué dice la evidencia
- Dos ensayos de 8 semanas controlados con placebo demostraron mejoría de la irritabilidad (escala ABC). Eficacia comparable a la risperidona, con inicio algo más rápido y menos hiperprolactinemia.
- A cambio
- Sedación, aumento de peso y temblor; también acatisia. No mejora los síntomas nucleares del autismo.
Fichas técnicas de la FDA: risperidona (irritabilidad en TEA, 2006, edades 5-16) y aripiprazol (2009, edades 6-17). · Owen R, Sikich L, Marcus RN, et al. Aripiprazole in the treatment of irritability in children and adolescents with autistic disorder. Pediatrics. 2009;124(6):1533-40. PMID 19948625
Agitación de la demencia
NO aprobado por la FDA para demencia
- Dosis
- 2, 5 o 10 mg/día; el de 10 mg fue el más eficaz en los ensayos en Alzheimer
- Qué dice la evidencia
- Ensayos controlados con placebo en pacientes institucionalizados con Alzheimer mostraron una mejoría modesta de los síntomas conductuales, mayor con 10 mg/día.
- A cambio
- Comparte el recuadro negro de mortalidad de todo el grupo (4,5% frente a 2,6% en la advertencia de la FDA; 3,5% frente a 2,3%, OR 1,54, en Schneider 2005; NNH de muerte ~50) y el mayor riesgo de ictus. (El brexpiprazol, emparentado, sí obtuvo en 2023 una indicación específica para la agitación en Alzheimer.)
Schneider LS, Dagerman KS, Insel P. Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia: meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. JAMA. 2005;294(15):1934-43. Advertencia de salud pública de la FDA.
En el contexto del TDAH: evidencia aún más escasa
Sin aprobación para el TDAH. Uso off-label, coadyuvante
- Dosis
- Baja, tras optimizar el estimulante
- Qué dice la evidencia
- Como la risperidona, no actúa sobre la inatención ni la hiperactividad, y su evidencia para la agresión asociada es todavía más limitada. Papel marginal, solo coadyuvante.
- A cambio
- El orden es el mismo: estimulante y terapia conductual primero.
Aman MG, Bukstein OG, Gadow KD, et al. (TOSCA). What does risperidone add to stimulant and parent training for severe aggression in child ADHD? J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2014;53(1):47-60. Tamaño de efecto sobre la agresión ~0,29.
Fuente: FDA prescribing information (label) — https://www.accessdata.fda.gov/ · rev. consultar versión vigente · dato de producto, sin grado
10–15 mg/día
10–30 mg/día
30 mg/día
Una toma diaria por su vida media larga. El efecto pleno tarda por la lenta llegada al estado estacionario.
Esquizofrenia; manía bipolar y mantenimiento; coadyuvante en depresión mayor; irritabilidad en autismo; tics.
Acatisia (característica), insomnio, ansiedad inicial, náuseas, cefalea.
Acatisia intensa; trastornos del control de impulsos (juego, compras, hipersexualidad) descritos; síndrome neuroléptico maligno (raro).
Hipersensibilidad. Demencia: mayor mortalidad. Vigilar impulsividad.
SMD frente a placebo de −0,43 (CrI −0,50 a −0,32). Perfil metabólico favorable (peso +0,48 kg), QTc neutro (−0,43 ms) y descenso de prolactina (−7,10 ng/mL). Su efecto adverso distintivo es la acatisia. Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
Inhibidores de CYP2D6/3A4 elevan sus niveles; inductores los reducen. Precaución con otros agentes que causan acatisia.
Ancianos con demencia: evitar. Útil cuando preocupa el peso, la prolactina o el QT. Vigilar trastornos del control de impulsos.
Es un agonista parcial de D2, no un antagonista puro: esto lo cambia todo. En lugar de elevar la prolactina como el resto, la reduce (−7,10 ng/mL), y se usa precisamente para corregir la hiperprolactinemia causada por otros agentes. Perfil metabólico favorable (peso +0,48 kg) y QTc neutro. Su efecto adverso característico es la acatisia, que puede confundirse con agitación psicótica. Se han descrito trastornos del control de impulsos (juego, compras): conviene preguntar por ellos. Vida media muy larga (~75 h) e inyectables mensual y bimensual.
1¿En qué se diferencia su mecanismo del resto del grupo?
El agonismo parcial estabiliza la señal dopaminérgica: frena el exceso y sostiene el defecto.
2Respecto a la prolactina, el aripiprazol:
Por su agonismo parcial mantiene tono dopaminérgico tuberoinfundibular; baja la prolactina (−7,10 ng/mL).
3¿Cuál es su efecto adverso más característico?
La acatisia (inquietud motora) es su reacción distintiva y puede confundirse con agitación.
4¿Qué otro efecto adverso conviene indagar activamente?
Se han descrito juego patológico, compras compulsivas e hipersexualidad; hay que preguntar por ellos.
5Su perfil metabólico y de QT es:
Peso +0,48 kg y QTc −0,43 ms: de los más benignos del análisis.
6¿Qué principio general ilustra especialmente bien el aripiprazol?
Comparte diana (D2) con el grupo, pero su modo de acción distinto cambia el perfil clínico: núcleo de la lógica NbN.
7¿Qué caracteriza su vida media?
Alrededor de 75 horas, lo que permite una toma diaria y explica que el estado estacionario tarde.
8Su SMD frente a placebo fue:
SMD −0,43, en torno a la mediana del conjunto.
9¿Qué formulaciones de acción prolongada ofrece?
Dispone de inyectables mensual y bimensual, útiles para la adherencia.
10¿Sobre qué receptor, además de D2, ejerce agonismo parcial?
Agonismo parcial de 5-HT1A y antagonismo de 5-HT2A completan su perfil.
Afinidad por los principales receptores del SNC
Cuanto más bajo es el valor de Ki, con más fuerza se une la molécula al receptor.
- D2 Dopamina · Ki 0,95 nM Muy alta Diana común de todos los antagonistas D2. Su bloqueo sostiene el efecto antipsicótico y explica los síntomas extrapiramidales y la subida de prolactina.
- D3 Dopamina · Ki 5,35 nM Alta Emparentado con D2; participa en la regulación de la recompensa y la conducta alimentaria.
- D1 Dopamina · Ki 387 nM Baja Señalización prefrontal; puede intervenir en la ingesta.
- D4 Dopamina · Ki 100–1000 nM (banda) Baja Afinidad alta característica de la clozapina y de varios agentes de primera generación.
- 5-HT1A Serotonina · Ki 5,6 nM Alta El agonismo parcial se asocia a menos efectos motores y menos prolactina.
- 5-HT2A Serotonina · Ki 4,6 nM Alta Rasgo farmacológico que define a la 2.ª generación. Su antagonismo reduce los efectos motores, pero se asocia a más apetito.
- 5-HT2C Serotonina · Ki 181 nM Baja Junto con H1 y D2, es una de las piezas centrales del aumento de peso y del riesgo de diabetes.
- 5-HT7 Serotonina · Ki 10–100 nM (banda) Media Implicado en el ánimo y los ritmos circadianos.
- H1 Histamina · Ki 29 nM Media Su bloqueo produce sedación y aumenta el apetito: la afinidad por H1 se correlaciona con el aumento de peso.
- M1 Muscarínico · Ki > 6.000 nM Insignificante Explica sequedad de boca, estreñimiento y visión borrosa; también protege frente a los efectos motores.
- α1 Adrenérgico · Ki 10–100 nM (banda) Media Su bloqueo causa hipotensión ortostática, mareo y sedación.
- α2 Adrenérgico · Ki 74 nM Media Su antagonismo podría ser metabólicamente protector, al contrario que el de α1.
Valores de Ki medidos: Tabla de afinidades de receptores, PMC8412155. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8412155/
Las filas marcadas «(banda)» proceden de Siafis S, et al. Curr Neuropharmacol. 2018;16:1210-23. https://doi.org/10.2174/1570159X15666170630163616 —compilado de las bases PDSP e iPHACE—, porque la tabla anterior no cubre esos receptores.
Los niveles del termómetro aplican los umbrales publicados por Siafis 2018.
Ojo: las Ki de distintos laboratorios no son intercambiables (varían el tejido, la especie y el radioligando), así que compara con cabeza entre fuentes.
Un receptor sin dato no se muestra.
Qué significa esto en la consulta
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Agonista parcial de D2 y de 5-HT1A, no antagonista puro. Esa diferencia de modo de acción, no de afinidad, es la que explica su perfil: reduce la prolactina en vez de subirla. Su Ki D2 es 0,95 nM, la más alta del grupo: se une con enorme fuerza, pero no bloquea del todo.
Tabla de afinidades de receptores, PMC8412155. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8412155/
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Eficacia SMD entre −0,41 y −0,43 según la fuente que se consulte. Peso casi neutro y QTc sin alargar. A cambio, la acatisia es su talón de Aquiles.
Huhn M, et al. Lancet. 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
Material educativo. No reemplaza el criterio clínico ni la ficha técnica oficial del producto.