Brexpiprazol – psicofarma.co

Estructura molecular de Brexpiprazol, ilustrada como dibujo a lápiz — Descubrimiento~2006 (Otsuka, como OPC-34712) Aprobación2015 (FDA); 2018 (EMA) Comercialización2015

¿Sabías que…?

Es, en esencia, «un aripiprazol con el volumen dopaminérgico bajado»: tiene menos actividad intrínseca sobre D2, y por eso da menos acatisia, insomnio y activación que su hermano mayor.

Se diseñó para colocarse en el «punto dulce» del espectro agonista: suficiente agonismo parcial de D2 para evitar los efectos extrapiramidales de un antagonista puro, pero menos que el aripiprazol para no activar de más. Además, su antagonismo de 5-HT2A y su agonismo parcial de 5-HT1A son más potentes que los del aripiprazol, lo que refuerza esa mejor tolerabilidad motora. Matiz de Girgis et al. (2020): en estudios PET su ocupación de D3 y 5-HT1A es prácticamente indetectable, así que en la práctica manda su acción sobre D2 y 5-HT2A.

Acatisia, EPS e impulsos

El brexpiprazol se diseñó justo para dar menos acatisia que el aripiprazol. La idea: bajar la actividad intrínseca sobre D2 (menos «empuje» dopaminérgico) y reforzar el antagonismo de 5-HT2A y el agonismo parcial de 5-HT1A, mecanismos que amortiguan los efectos motores del bloqueo de D2. En la práctica produce menos acatisia, insomnio y activación que el aripiprazol, aunque no está libre de acatisia ni de síntomas extrapiramidales (dosis-dependientes).

Sobre los trastornos del control de impulsos: la FDA actualizó su ficha en 2018 por casos de ICD, dentro del efecto de clase de los agonistas parciales de dopamina. Pero hay un matiz importante (Girgis et al., 2020): en estudios PET la ocupación de D3 y 5-HT1A —los receptores más ligados a los ICD— es prácticamente indetectable a dosis clínicas, de modo que la señal es más débil que con el aripiprazol. Aun así, conviene preguntar por estas conductas.

Fuentes: Girgis RR, et al. Neuropsychopharmacology 2020;45:786–792. · Fusaroli M, et al. Int J Neuropsychopharmacol 2022 (doi:10.1093/ijnp/pyac031).

Farmacología · fuente: ficha FDA

NbN · Diana

Dopamina D2 y D3 (agonismo parcial); serotonina 5-HT1A (agonismo parcial); 5-HT2A y α1B/α2C (antagonismo)

NbN · Modo de acción

Agonista parcial de D2/D3 y 5-HT1A; antagonista potente de 5-HT2A y α1B/α2C

Mecanismo

Agonismo parcial de D2 con actividad intrínseca menor que la del aripiprazol, agonismo parcial de 5-HT1A y antagonismo potente de 5-HT2A y α1B/α2C. Ese equilibrio 5-HT2A/D2 y 5-HT1A/D2 explica su perfil motor más suave.

Vida media

≈ 91 horas (muy larga)

Metabolismo

Hepático (CYP3A4 y CYP2D6, ambos relevantes)

Perfil de dianas

Ki orientativas (Maeda 2014): D2 0,30 · D3 1,1 · 5-HT1A 0,12 · 5-HT2A 0,47 · α1B 0,17 · α2C 0,59 · 5-HT2C ~34 · H1 ~19 · M1 despreciable. Frente al aripiprazol: menor actividad intrínseca en D2 y ~10 veces más afinidad por 5-HT1A y 5-HT2A.

Farmacodinamia

4 mg/día ocupan ~80 % de D2 a los 10 días. La ocupación de D3 y 5-HT1A es indetectable en PET (Girgis 2020).

Farmacocinética

Sustrato de CYP3A4 y CYP2D6: reducir dosis en metabolizadores lentos de 2D6 y con inhibidores potentes de una u otra vía.

Fuente: FDA prescribing information (Rexulti) — https://www.accessdata.fda.gov/ · rev. consultar versión vigente · dato de producto, sin grado

Dosificación

Inicio

1 mg/día

Rango

2–4 mg/día (esquizofrenia); 1–3 mg/día, objetivo 2 mg (coadyuvante en depresión mayor)

Máxima

4 mg/día

Titulación y retirada

Titular despacio hasta la dosis objetivo; su vida media larga hace lento el estado estacionario.

Uso clínico · fuente: guías y metaanálisis Grado A

Indicaciones

Esquizofrenia; coadyuvante en depresión mayor; agitación asociada a la demencia de Alzheimer (aprobada en 2023).

Efectos frecuentes

Acatisia (menos que con aripiprazol), aumento de peso, somnolencia, cefalea.

Efectos graves / alerta

Acatisia; trastornos del control de impulsos (advertencia de clase, 2018); síndrome neuroléptico maligno (raro); discinesia tardía.

Contraindicaciones

Demencia: mayor mortalidad (salvo la indicación aprobada de agitación, valorando el balance individual). Vigilar impulsividad.

Detalle clínico

Eficaz en esquizofrenia y como coadyuvante en depresión mayor, con un perfil motor más suave que el aripiprazol. NNT frente a placebo: respuesta 6–15 en esquizofrenia aguda y 4 en mantenimiento; en depresión mayor, respuesta 12 y remisión 17–31. Fuentes: ficha técnica de la FDA; Girgis et al. 2020.

Interacciones

Los inhibidores potentes de CYP3A4 o de CYP2D6 elevan sus niveles (reducir dosis); los inductores los reducen.

Poblaciones especiales

Ajustar en metabolizadores lentos de CYP2D6. Vigilar peso y acatisia. Aprobado para la agitación en la enfermedad de Alzheimer.

🔑 Lo que lo distingue

«Un aripiprazol con menos actividad intrínseca en D2»: por eso da menos acatisia, insomnio y activación. Su antagonismo de 5-HT2A y su agonismo de 5-HT1A, más potentes, refuerzan esa tolerabilidad motora. Ojo (Girgis 2020): su ocupación de D3 y 5-HT1A es indetectable en PET, así que en la práctica manda D2/5-HT2A. Metabolizado por CYP3A4 y 2D6.

Afinidad por los principales receptores del SNC

Cuanto más bajo es el valor de Ki, con más fuerza se une la molécula al receptor.

D2 Dopamina · Ki < 1 nM (banda) Muy alta Diana común de todos los antagonistas D2. Su bloqueo sostiene el efecto antipsicótico y explica los síntomas extrapiramidales y la subida de prolactina.
D3 Dopamina · Ki 1–10 nM (banda) Alta Emparentado con D2; participa en la regulación de la recompensa y la conducta alimentaria.
5-HT1A Serotonina · Ki < 1 nM (banda) Muy alta El agonismo parcial se asocia a menos efectos motores y menos prolactina.
5-HT2A Serotonina · Ki < 1 nM (banda) Muy alta Rasgo farmacológico que define a la 2.ª generación. Su antagonismo reduce los efectos motores, pero se asocia a más apetito.
5-HT2C Serotonina · Ki 10–100 nM (banda) Media Junto con H1 y D2, es una de las piezas centrales del aumento de peso y del riesgo de diabetes.
H1 Histamina · Ki 10–100 nM (banda) Media Su bloqueo produce sedación y aumenta el apetito: la afinidad por H1 se correlaciona con el aumento de peso.
M1 Muscarínico · Ki > 1000 nM (banda) Insignificante Explica sequedad de boca, estreñimiento y visión borrosa; también protege frente a los efectos motores.
α1 Adrenérgico · Ki < 1 nM (banda) Muy alta Su bloqueo causa hipotensión ortostática, mareo y sedación.

Cómo leer el termómetro Muy alta Ki < 1 nM Alta Ki 1–10 nM Media Ki 10–100 nM Baja Ki 100–1000 nM Insignificante Ki > 1000 nM

Las filas marcadas «(banda)» proceden de Siafis S, et al. Curr Neuropharmacol. 2018;16:1210-23. https://doi.org/10.2174/1570159X15666170630163616 —compilado de las bases PDSP e iPHACE—, porque la tabla anterior no cubre esos receptores.
Los niveles del termómetro aplican los umbrales publicados por Siafis 2018. Ojo: las Ki de distintos laboratorios no son intercambiables (varían el tejido, la especie y el radioligando), así que compara con cabeza entre fuentes. Un receptor sin dato no se muestra.

Material educativo. No reemplaza el criterio clínico ni la ficha técnica oficial del producto.