Clozapina
Antagonismo D2 relativamente débil y transitorio, con antagonismo potente de 5-HT2A, M, H1 y α1; ocupación D2 baja pese a la eficacia.
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Qué es
Clozapina. Grupo: Antagonista D2/cinco hache te dos A · dibenzodiazepina. En nomenclatura basada en neurociencias: Antagonista del receptor, sobre Dopamina, serotonina, noradrenalina. Antagonismo D2 relativamente débil y transitorio, con antagonismo potente de cinco hache te dos A, M, H1 y alfa uno; ocupación D2 baja pese a la eficacia.
Advertencia enmarcada
Atención: este fármaco lleva advertencia enmarcada. Neutropenia grave y agranulocitosis (recuento absoluto de neutrófilos antes de iniciar y durante todo el tratamiento); hipotensión ortostática, bradicardia y síncope; convulsiones dependientes de la dosis; miocarditis, miocardiopatía y valvulopatía mitral; mayor mortalidad en personas mayores con psicosis asociada a demencia. Lo dice F D A · etiqueta rev. 06/2025. El programa REMS se eliminó en 2025 (anunciado el 24 a 02, formalizado el 13 a 06); la advertencia y el control del recuento de neutrófilos siguen vigentes.
Dosis y farmacocinética
Se empieza con 12,5 miligramos al día, con titulación muy lenta. El rango habitual va de 300 a 450 miligramos al día. El techo es 900 miligramos al día (por encima aumenta el riesgo de convulsiones). Depende de la indicación y de la ficha. Según la etiqueta de la F D A, 900 miligramos al día en esquizofrenia resistente y para reducir la conducta suicida. Según la ficha europea, 100 miligramos al día en la psicosis de la enfermedad de Parkinson, donde pasar de 50 ya es excepcional. Cada cifra, con su fuente, en la tabla de dosis por indicación. La vida media es de en torno a 12 horas. Metabolismo: Hepático (citocromo 1A2 principalmente, 3A4, 2D6).
Cómo se sube y cómo se baja
Ascenso muy gradual por hipotensión y sedación. Recuento de neutrófilos semanal los primeros 6 meses, cada 2 semanas de los 6 a los 12 y mensual después (etiqueta F D A rev. 06/2025, que manda en este sitio; el consenso Delphi de 2026 propone semanal 18 semanas, luego cada 4 y parar a los 2 años: se describe en Monitorización y en Qué hacer con el efecto adverso). Tras una pausa: 1 día → 40 a 50 por ciento de la dosis previa; 2 días → en torno a 25 por ciento; más de 2 días → retitular desde 12,5 miligramos.
Para qué se usa
Indicaciones: Esquizofrenia resistente al tratamiento; reducción del riesgo de conducta suicida en esquizofrenia. diferencia de medias estandarizada frente a placebo de −0,89 (CrI −1,08 a −0,71), el mayor de los 32 agentes. Redujo la discontinuación por cualquier causa (riesgo relativo 0,76). Su eficacia es real y singular, pero su uso está limitado por la seguridad, no por la potencia. Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939 a 51.
Lo que lo distingue
Casi desaparece antes de triunfar: una serie de muertes por agranulocitosis en Finlandia en 1975 estuvo a punto de retirarla para siempre. Volvió solo cuando se demostró que era eficaz donde ningún otro agente lo era.
Efectos adversos
Lo frecuente: Sedación intensa, sialorrea, estreñimiento, aumento de peso, taquicardia, hipotensión, mareo. Lo grave, aunque sea raro: Agranulocitosis (requiere hemograma seriado); miocarditis; convulsiones dosis-dependientes; íleo paralítico; síndrome metabólico; síndrome neuroléptico maligno.
Interacciones y contraindicaciones
Fluvoxamina y ciprofloxacino (inhibidores de citocromo 1A2) elevan mucho sus niveles. El tabaco los reduce; dejar de fumar puede causar toxicidad. Evitar otros mielosupresores. Antecedente de agranulocitosis por clozapina; neutropenia; íleo paralítico; epilepsia no controlada; imposibilidad de monitorización hematológica.
Poblaciones especiales
Ancianos con demencia: mayor mortalidad, evitar. Requiere programa de monitorización de neutrófilos en todas las poblaciones.
Antes de cerrar
Esto es material docente, no una guía de prescripción. Antes de prescribir, confirma la dosis en la ficha técnica de tu país, porque cambia entre agencias. Y si oyes algo que no cuadra, escríbeme: la página tiene una sección de correcciones.
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Lo que necesitas para prescribir con criterio.
Lo mínimo
Lo que necesitas si solo tienes cuarenta segundos.
| Indicación | Inicio | Sube de | Objetivo | Tope |
|---|---|---|---|---|
| Esquizofrenia resistente al tratamiento | 12,5 mg una o dos veces al día | Semanas 1–2: incrementos de 25–50 mg/día. A partir de la semana 2: incrementos de hasta 100 mg una o dos veces por semana | 300–450 mg/día repartidos, alcanzados hacia el final de la semana 2 | 450 mg 2 veces al día (900 mg/día) |
| Esquizofrenia resistente o con reacciones neurológicas graves e intratables a otros antipsicóticos | 12,5 mg una o dos veces el día 1; 25 mg una o dos veces el día 2 | Incrementos de 25–50 mg hasta 300 mg/día en 2–3 semanas; después incrementos de 50–100 mg cada media semana o, preferiblemente, cada semana | 200–450 mg/día en dosis divididas | 900 mg/día en casos excepcionales |
| Reducción del riesgo de conducta suicida recurrente en esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo | 12,5 mg una o dos veces al día | Igual que en esquizofrenia resistente: 25–50 mg/día las 2 primeras semanas; después hasta 100 mg una o dos veces por semana | 300–450 mg/día | 900 mg/día |
| Psicosis en la enfermedad de Parkinson (tras fracaso del tratamiento estándar) | No exceder 12,5 mg/día, tomados por la noche | 12,5 mg, con un máximo de dos incrementos por semana, hasta 50 mg/día | 25–37,5 mg/día | Superar 50 mg/día solo excepcionalmente; nunca exceder 100 mg/día |
Al titular
- Esquizofrenia resistente al tratamiento. Exige hemograma: RAN basal (no iniciar si <1.500/µL), semanal los primeros 6 meses, cada 2 semanas de los meses 7 a 12 y mensual desde el mes 13. Si se interrumpe: 1 día perdido → reanudar al 40–50 % de la dosis previa; 2 días → ~25 %; interrupciones mayores → reiniciar en 12,5 mg y retitular desde cero. Riesgo de miocarditis en las primeras 8 semanas, convulsiones dosis-dependientes >450 mg/día e íleo paralítico.
- Esquizofrenia resistente o con reacciones neurológicas graves e intratables a otros antipsicóticos. Titulación europea, más lenta que la estadounidense. Por encima de 450 mg/día aumenta claramente el riesgo de convulsiones. Reinicio con 12,5 mg si han pasado más de 2 días desde la última dosis.
- Reducción del riesgo de conducta suicida recurrente en esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Indicación específica en pacientes juzgados en riesgo crónico de repetir conducta suicida. Es el único antipsicótico con esta indicación aprobada.
- Psicosis en la enfermedad de Parkinson (tras fracaso del tratamiento estándar). Indicación aprobada en Europa, NO en la etiqueta FDA. Las dosis son un orden de magnitud menores que en esquizofrenia: confundirlas es un error grave. Mismo régimen de hemogramas.
Es el único con eficacia superior demostrada (SMD −0,89 frente a −0,42 de mediana): se reserva para la esquizofrenia resistente tras el fracaso de dos agentes.
Revisado: jul 2026
1De un vistazo
2Mecanismo y farmacología
Perfil de receptores
El radar enseña el orden de magnitud, no la cifra: cuanto más lejos del centro, con más fuerza se une. Los números de verdad están en la tabla de abajo.
| Receptor / transportador | Afinidad (Kᵢ, nM) | Relevancia clínica |
|---|---|---|
| H1 | Alta · Ki 1–10 nM | Su bloqueo produce sedación y aumenta el apetito: la afinidad por H1 se correlaciona con el aumento de peso. |
| α1 | Alta · Ki 1–10 nM | Su bloqueo causa hipotensión ortostática, mareo y sedación. |
| D4 | Media · Ki 10–100 nM | Afinidad alta característica de la clozapina y de varios agentes de primera generación. |
| 5-HT2A | Media · Ki 10–100 nM | Rasgo farmacológico que define a la 2.ª generación. Su antagonismo reduce los efectos motores, pero se asocia a más apetito. |
| 5-HT2C | Media · Ki 10–100 nM | Junto con H1 y D2, es una de las piezas centrales del aumento de peso y del riesgo de diabetes. |
| 5-HT7 | Media · Ki 10–100 nM | Implicado en el ánimo y los ritmos circadianos. |
Nomenclatura NbN
DianaDopamina, serotonina, noradrenalina
Modo de acciónAntagonista del receptor
antagonista de D2, 5-HT2 y α2
La noradrenalina (α2) entra en la diana: así lo dan NbN2r y la tabla de Leucht 2024 que ya está en la carpeta de antipsicóticos de este sitio.
Neuroscience-based Nomenclature (ECNP), nbn2r.com, cotejada el 4 de septiembre de 2026. El detalle de afinidades está en «Perfil de dianas»; el mecanismo, en «Mecanismo».
≈ 12 horas
Hepático (CYP1A2 principalmente, 3A4, 2D6)
Su rasgo farmacológico es la “baja ocupación D2 con alta eficacia”: se une y se disocia rápido del receptor D2 (hipótesis del fast-off), lo que explicaría por qué casi no produce síntomas extrapiramidales pese a su potencia clínica. El bloqueo muscarínico intenso causa sialorrea paradójica y estreñimiento; el bloqueo H1, sedación; el α1, hipotensión. El tabaco induce CYP1A2 y baja sus niveles: dejar de fumar puede elevarlos peligrosamente.
Fast-off en D2 y antagonismo 5-HT2A predominante. Reduce el riesgo de suicidio en esquizofrenia, indicación reconocida.
Metabolismo dependiente de CYP1A2: interacción relevante con tabaco, cafeína y fluvoxamina (inhibidor potente que multiplica sus niveles).
Dosis según para qué
La misma molécula pide dosis muy distintas según la indicación. Y en esquizofrenia la curva dosis-respuesta es hiperbólica: sube deprisa y se aplana. Subir por encima del techo añade efectos adversos, no eficacia.
Sin ED95 para el episodio agudo. El metaanálisis dosis-respuesta de referencia sí la incluyó, pero disponía de un único ensayo aleatorizado con 48 pacientes. Los propios autores describen esa curva como «de baja validez» y dicen haberla presentado «solo por completitud». Con ese respaldo, poner aquí una cifra sería darle una firmeza que la fuente le niega. Preferimos el hueco a una cifra sin respaldo.
Tres cifras que no son lo mismo. La ED95 sale del metaanálisis dosis-respuesta y marca dónde deja de subir la eficacia media; no es un objetivo obligatorio ni una dosis de inicio.
Los equivalentes de risperidona sirven para comparar entre moléculas, no como calculadora de conversión. Los propios autores lo advierten con un ejemplo: 20 mg/día de olanzapina equivalen a 8,25 mg/día de risperidona, pero como la curva de la risperidona es en campana, no tendría sentido clínico pasar a nadie a 8,25 mg/día. Hay que mirar la curva de cada fármaco, no el número.
Y los rangos autorizados varían entre reguladores.
Los autores señalan además que juzgaron la forma de las curvas por inspección visual y que los intervalos de confianza del 95% eran a menudo amplios: hay incertidumbre real detrás de estas cifras.
El cociente clozapina:norclozapina
La clozapina se transforma en el hígado (sobre todo por CYP1A2) en su metabolito, la norclozapina (N-desmetilclozapina). Medir ambos y dividir clozapina ÷ norclozapina da un cociente que dice cosas que el nivel de clozapina solo no cuenta.
- Cociente bajo (por debajo de lo esperado): apunta a no adherencia reciente, a metabolismo acelerado o a un inductor de CYP1A2. El sospechoso número uno es el tabaco: los hidrocarburos del humo inducen la enzima y pueden bajar la clozapina un 30% o más. (El vapeo no la induce: no se quema material orgánico.)
- Cociente alto o niveles inesperadamente elevados: sugiere inhibición del metabolismo (por ejemplo, añadir fluvoxamina, inhibidor potente de CYP1A2) o saturación de la vía a dosis altas.
- Cambia el hábito tabáquico y hay que reajustar: empezar a fumar puede quitar eficacia; dejar de fumar puede provocar toxicidad al subir bruscamente los niveles. Un ingreso hospitalario (donde no se fuma) es un momento clásico de este vuelco.
Con cautela. El cociente no es un marcador de adherencia infalible: se mueve de forma poco predecible tras los cambios de dosis y en las horas siguientes a la toma. Es una pista dentro de la monitorización de niveles, no una prueba por sí sola. La norclozapina tiene una vida media más larga que la clozapina, lo que influye en el cociente según cuándo se extraiga la muestra.
Meyer JM, Stahl SM. The Clozapine Handbook. 2019. Schoretsanitis G, et al. Ther Drug Monit. 2019. Consensos de monitorización terapéutica de clozapina (rango 350–600 ng/mL; cociente ~1,3; saturación > 2).
Fuente: FDA prescribing information (label): https://www.accessdata.fda.gov/ · rev. consultar versión vigente · dato de producto, sin grado
Perfil metabólico comparado
Qué encontró el metaanálisis en red de 18 antipsicóticos frente a placebo, desenlace por desenlace.
| Desenlace | Frente a placebo | La red |
|---|---|---|
| Peso | Aumenta 3,01 kg (IC 95 % 1,78 a 4,24): el peor de la red | 83 estudios · 18 fármacos · 18 750 pacientes con antipsicótico (y 4210 con placebo) |
| Índice de masa corporal | Aumenta | 22 estudios · 9 fármacos · 4196 pacientes con antipsicótico (y 900 con placebo) |
| Colesterol total | Aumenta 0,56 mmol/L (IC 95 % 0,26 a 0,86): el peor de la red | 36 estudios · 14 fármacos · 11 762 pacientes con antipsicótico (y 2998 con placebo) |
| Colesterol LDL | No entró en esta red | 24 estudios · 9 fármacos · 7439 pacientes con antipsicótico (y 2419 con placebo) |
| Colesterol HDL | No entró en esta red | 22 estudios · 10 fármacos · 7073 pacientes con antipsicótico (y 2189 con placebo) |
| Triglicéridos | Aumenta 0,98 mmol/L (IC 95 % 0,48 a 1,49): el peor de la red | 34 estudios · 15 fármacos · 10 965 pacientes con antipsicótico (y 3021 con placebo) |
| Glucosa en ayunas | Aumenta 1,05 mmol/L (IC 95 % 0,41 a 1,70): el peor de la red | 37 estudios · 16 fármacos · 10 681 pacientes con antipsicótico (y 3032 con placebo) |
Peor de la red en cuatro de los siete desenlaces: peso, colesterol total, triglicéridos y glucosa. Es el medicamento que ha demostrado con mayor consistencia superioridad frente a otros en esquizofrenia resistente. Con la vigilancia apropiada se pueden obtener los mejores desenlaces minimizando los efectos secundarios.
Tres cosas antes de usar esta tabla
- Son seis semanas. La mediana de duración de los estudios fue de 6 semanas (rango intercuartílico 6 a 8). El peso de un antipsicótico no se estabiliza en seis semanas: estas cifras son el comienzo de la curva, no su meseta.
- La certeza es baja. En la red de peso, la confianza en la evidencia fue baja o muy baja en 140 de 154 comparaciones (el 91 %). El orden entre dos fármacos vecinos no es un dato firme.
- Y el hallazgo incómodo: en este metaanálisis, la mejoría de los síntomas se asoció a empeoramiento metabólico (peso r = 0,36; IMC r = 0,84; colesterol total r = 0,31; LDL r = 0,42; con descenso del HDL r = −0,35). Es una correlación entre estudios, no una relación causal en un paciente, y otra revisión de referencia sostiene que esa asociación no se ha replicado. Se dice porque el desacuerdo entre fuentes es parte del dato.
- Dos redes, dos cifras. El resto de la ficha da el peso de Huhn 2019 (32 antipsicóticos, eficacia y tolerabilidad); esta tabla es Pillinger 2020 (18 antipsicóticos, siete desenlaces metabólicos). Que el mismo fármaco lleve dos cifras de peso tiene explicación: son poblaciones, comparadores y modelos distintos, y por eso el peso lo encabeza la zotepina en una red (Huhn, +3,21 kg; la olanzapina va justo detrás con +2,78) y la clozapina en la otra (Pillinger, +3,01 kg).
3Dosificación
12,5 mg/día, con titulación muy lenta
300–450 mg/día
900 mg/día (por encima aumenta el riesgo de convulsiones)
Depende de la indicación y de la ficha. Según la etiqueta de la FDA, 900 mg/día en esquizofrenia resistente y para reducir la conducta suicida. Según la ficha europea, 100 mg/día en la psicosis de la enfermedad de Parkinson, donde pasar de 50 ya es excepcional. Cada cifra, con su fuente, en la tabla de dosis por indicación.
Ascenso muy gradual por hipotensión y sedación. Recuento de neutrófilos semanal los primeros 6 meses, cada 2 semanas de los 6 a los 12 y mensual después (etiqueta FDA rev. 06/2025, que manda en este sitio; el consenso Delphi de 2026 propone semanal 18 semanas, luego cada 4 y parar a los 2 años: se describe en «Monitorización» y en «Qué hacer con el efecto adverso»). Tras una pausa: 1 día → 40–50 % de la dosis previa; 2 días → ~25 %; más de 2 días → retitular desde 12,5 mg.
Niveles de clozapina: por qué se miden y qué significansin verificar por el autor
Sin estas tres condiciones, ninguna cifra de abajo significa nada: muestra valle, justo antes de la siguiente dosis, a las 12 horas de la última toma, y en estado estacionario. Un nivel extraído dos horas después de la dosis es un pico, y no un nivel alto, y leerlo como si fuera un valle lleva a bajar la dosis de un paciente correctamente tratado.
La dosis de clozapina predice mal la concentración. En la mayor auditoría publicada (104.127 muestras de 26.796 pacientes) con dosis de 850 mg/día o más, el 23,3 % seguía por debajo de 350 ng/mL y el 18,0 % pasaba de 1.000 ng/mL. Con la misma dosis hay pacientes intoxicados y pacientes infradosificados. Medir convierte una decisión ciega en una decisión informada.
| Qué | Cifra | De dónde sale |
|---|---|---|
| Umbral de eficacia | 350 | El «350» clásico, de Perry 1991. Revalidado en 2023 sobre datos individuales: el punto de máximo beneficio diagnóstico cae en 372 |
| Rango de referencia | 350–600 | Consenso AGNP, con recomendación de nivel 1, el escalón más alto (monitorización fuertemente recomendada) |
| Nivel de alerta del laboratorio | 1.000 | Es la cifra a partir de la cual el laboratorio debe avisar al prescriptor, y no un umbral de toxicidad validado |
| Convulsiones y anomalías del EEG | 452 exploratorio | Punto de inflexión concentración-desenlace. Los propios autores advierten que no debe leerse como umbral tóxico |
Cuándo pedirlo
- Al llegar a la dosis diana, antes de declarar nada. Establece la relación dosis-concentración de ese paciente, que es lo que permitirá interpretar todo lo demás.
- Ante falta de respuesta. Es la indicación central: separa tres situaciones que sin el nivel son indistinguibles (infradosificación, resistencia verdadera y no adherencia) y que se tratan de forma distinta.
- Al cambiar el estatus de fumador, y sobre todo al dejarlo. Es el cambio farmacocinético más frecuente y más peligroso: el humo induce el CYP1A2, y al retirarlo el nivel sube. Se recomienda bajar la dosis alrededor de un 30 %. Ojo: el parche de nicotina no evita el fenómeno, porque el inductor son los hidrocarburos del humo, no la nicotina. Piensa en el paciente que ingresa y deja de fumar de golpe.
- Ante infección o inflamación con PCR elevada. La inflamación suprime el CYP1A2 y produce una conversión fenotípica a metabolizador lento.
- Ante sospecha de no adherencia. La clozapina fue indetectable en el 1,5 % de aquellas 104.127 muestras, algunas con 900 mg/día prescritos.
- Al añadir o retirar un inhibidor o inductor: fluvoxamina, ciprofloxacino, anticonceptivos orales, valproato.
Hueco declarado: no se localizó un intervalo fijo de monitorización en mantenimiento estable respaldado por consenso. Se prefiere decirlo a inventar un «cada seis meses».
La relación clozapina:norclozapina
El cociente entre la clozapina y su metabolito principal en la misma muestra. Sirve sobre todo para controlar la calidad de la propia medición antes de interpretarla.
- Relación baja, más norclozapina: metabolismo por CYP1A2 acelerado. Fumador, inductor concomitante, variante de alta actividad.
- Relación alta, más clozapina: lo primero que hay que descartar no es un hallazgo clínico sino un error de extracción: que la muestra se tomara demasiado pronto tras la dosis y no sea un valle. Después, inhibición del CYP1A2 o inflamación.
De dónde sale esto
- Couchman L, Morgan PE, Spencer EP, Flanagan RJ. Plasma clozapine, norclozapine, and the clozapine:norclozapine ratio in relation to prescribed dose and other factors: data from a therapeutic drug monitoring service, 1993-2007. Ther Drug Monit. 2010;32(4):438-447. · PMID 20463634
- Perry PJ, Miller DD, Arndt SV, Cadoret RJ. Clozapine and norclozapine plasma concentrations and clinical response of treatment-refractory schizophrenic patients. Am J Psychiatry. 1991;148(2):231-235. · PMID 1670979
- Northwood K, Pearson E, Arnautovska U, Kisely S, Pawar M, Sharma M, Vitangcol K, Wagner E, Warren N, Siskind D. Optimising plasma clozapine levels to improve treatment response: an individual patient data meta-analysis and receiver operating characteristic curve analysis. Br J Psychiatry. 2023;222(6):241-245. · PMID 36994656
- Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018;51(1-02):9-62. · PMID 28910830
Fluvoxamina para elevar la clozapina: qué se sabe y qué nosin verificar por el autor
Es una maniobra deliberada: se añade fluvoxamina, un inhibidor potente del CYP1A2, para que la clozapina suba. La lógica es sencilla y el respaldo, mucho menos de lo que su popularidad sugiere.
El mecanismo, y por qué no es solo CYP1A2
La fluvoxamina bloquea la N-desalquilación de clozapina a norclozapina. Pero el trabajo in vitro sobre microsomas humanos midió sus constantes de inhibición en cinco isoformas: 0,041 µM para CYP1A2 y 0,087 µM para CYP2C19, las dos más altas, y también CYP2C9 y CYP2D6. Por eso el efecto es mayor y menos predecible de lo que un modelo de una sola enzima haría esperar.
Cuánto sube
En el estudio intraindividual más grande (67 pacientes con niveles antes y después), la concentración ajustada por dosis subió una mediana de 2,51 veces (RIC 1,89–3,33), con un máximo observado de 7,43 veces. Por dosis de fluvoxamina: 2,52 veces con 25 mg o menos, 3,52 veces por encima de 25 mg (y con más dispersión, es decir, menos predecible). Las dosis empleadas van de 12,5 a 100 mg/día, y 64 de los 67 pacientes recibían 50 mg/día o menos.
«Debido a la gran variabilidad interindividual en la cantidad de las distintas isoformas del CYP en el tejido hepático, no es posible predecir el aumento de la concentración plasmática de clozapina inducido por la fluvoxamina en un paciente individual.» Olesen y Linnet, 2000
Para qué se hace, y qué respaldo tiene cada motivo
- Rescatar al metabolizador ultrarrápido. El argumento más fuerte: existe el paciente (típicamente varón, joven, fumador) que no llega a 350 ng/mL ni con más de 900 mg/día, y que por tanto es «no respondedor» por razón metabólica, no farmacodinámica.
- Ahorro de dosis y de comprimidos. Bien documentado en lo farmacocinético: un ensayo mantuvo concentraciones equivalentes con 250 mg/día más fluvoxamina frente a 600 mg/día en monoterapia.
- Subir la relación para reducir daño metabólico. Es el argumento de moda y el más débil: se apoya en un solo ensayo aleatorizado, y se debilita al comprobar que la norclozapina absoluta también sube.
El nivel de evidencia, sin eufemismos
La revisión sistemática de referencia reunió toda la literatura mundial en 241 pacientes: 24 informes o series de casos, 7 cohortes y solo 2 ensayos aleatorizados. Para calibrar: son menos pacientes que los que bastaron para fijar el umbral de 350 ng/mL. Hay evidencia de buena calidad para el hecho farmacocinético, que la fluvoxamina sube el nivel, y evidencia pobre para que hacerlo a propósito mejore desenlaces clínicos.
Por qué no es una maniobra de rutina. En la serie de 67 pacientes, 9 superaron los 1.000 ng/mL (máximo 1.410), y en 6 de esos 9 no se había reducido la dosis de clozapina o se había reducido menos de 50 mg. La etiqueta de la FDA no contempla la fluvoxamina como estrategia: la trata como un peligro, e instruye administrar un tercio de la dosis de clozapina cuando se coadministra un inhibidor potente del CYP1A2. Y la guía internacional de clozapina de 2022 clasifica la coprescripción de inhibidores entre las causas de conversión fenotípica a metabolizador lento, es decir, entre los factores de riesgo.
En una frase. Enséñese como maniobra de rescate de servicio especializado y con monitorización obligatoria de niveles, no como opción de rutina: está sólidamente demostrado que la fluvoxamina eleva el nivel unas 2,5 veces de forma impredecible en el individuo, y mal demostrado que hacerlo a propósito mejore lo que le importa al paciente.
De dónde sale esto
- Olesen OV, Linnet K. Fluvoxamine-clozapine drug interaction: inhibition in vitro of five cytochrome P450 isoforms involved in clozapine metabolism. J Clin Psychopharmacol. 2000;20(1):35-42. · PMID 10653206
- Polcwiartek C, Nielsen J. The clinical potentials of adjunctive fluvoxamine to clozapine treatment: a systematic review. Psychopharmacology (Berl). 2016;233(5):741-750. · PMID 26626327
- Couchman L, Morgan PE, Spencer EP, Flanagan RJ. Plasma clozapine, norclozapine, and the clozapine:norclozapine ratio in relation to prescribed dose and other factors: data from a therapeutic drug monitoring service, 1993-2007. Ther Drug Monit. 2010;32(4):438-447. · PMID 20463634
Cuánto tarda en verse
No hay periodo de latencia. La separación del placebo aparece dentro de la primera semana, y el grueso de la mejoría ocurre en las dos primeras.
| Cuadro | Se empieza a ver | El grueso | Cuándo juzgarlo |
|---|---|---|---|
| Esquizofrenia y psicosis aguda | Primera semana | Semanas 1–2 | A las 2 semanas |
| Manía agudaevidencia de risperidona | Días, no semanas | Semanas 1–3 | A la 1.ª–2.ª semana |
| Depresión bipolarevidencia de quetiapina | Semana 1 en quetiapina y olanzapina | Semanas 1–6 | A las 6–8 semanas |
| Depresión mayor, como coadyuvanteevidencia de quetiapina | Semana 1 en quetiapina XR | Semanas 1–6 | A las 6 semanas |
| Ansiedad generalizadaevidencia de quetiapina | Día 4 | Semanas 1–4 | A las 8 semanas |
Las cifras, los estudios y sus matices, en la carpeta del grupo →
Dónde se une, y en qué orden
Los receptores están ordenados por afinidad: cuanto más a la izquierda, menos fármaco hace falta para ocuparlos. El ancla es D2.
Clozapina
Antes que el D2: H1, α1, D4, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT7, M1, M3. Es lo que se ve primero al subir la dosis.
Las familias, la matriz de efectos y para qué NO sirve esta barra →
Qué hacer con el efecto adverso
La clozapina es el único antipsicótico que le gana a los demás en esquizofrenia resistente, y el único cuyo manejo es una rutina semanal. Dos cosas cambiaron y conviene saberlas: en 2025 la FDA eliminó el programa REMS (lo anunció en febrero y lo formalizó en junio), ya no hay registro obligatorio, pero la advertencia enmarcada y la monitorización siguen; y hoy se sabe que la principal causa de muerte atribuible al fármaco no es la agranulocitosis, sino el intestino.
Estreñimiento e hipomotilidad intestinal hipomotilidad colónica en el 80 % de los medidos
Es el efecto adverso más peligroso de la clozapina y el que menos se vigila, porque suena menor. La clozapina es el antipsicótico con el efecto anticolinérgico más potente, y el intestino se enlentece de arriba abajo: medido con marcadores radiopacos, el tránsito colónico mediano fue de 104 horas frente a 23 con otros antipsicóticos, y el 80 % de los pacientes con clozapina tenía hipomotilidad. La FDA reforzó su advertencia tras describir colitis necrotizante, isquemia e infarto intestinal y vólvulo: 10 casos entre 2006 y 2016, con 5 muertes.
- Profilaxis desde el primer día, no cuando aparezca (la FDA la pide en quien ya tiene estreñimiento; la guía CCHCS y el consenso Delphi la extienden a todos). Docusato 200 mg en la noche (hasta dos veces al día) y/o polietilenglicol 17 g/día (hasta dos veces al día); magnesio como rescate.
- Si no basta: agregar bisacodilo 5 mg en la noche.
- Preguntar por la deposición en cada consulta, con número de días. El paciente no lo va a mencionar.
- Evaluar la función intestinal ANTES de empezar.
- No sumar otros anticolinérgicos ni opioides sin pensarlo dos veces.
- Alarma: náusea, distensión, vómito o dolor abdominal en alguien estreñido, eso es urgencias, no un laxante más.
El reporte de caso que trata el íleo recurrente con linaclotida y betanecol es un solo paciente, y con una malformación intestinal de base. Es interesante y no es el manejo estándar.
Fuente: Every-Palmer 2016 · FDA 2020 · CCHCS 2024 · Tomulescu 2021
Neutropenia grave riesgo máximo en las primeras 18 semanas
Sigue siendo lo que define el fármaco, aunque ya no sea lo que más mata. Lo que cambió en 2025 es el trámite, no la vigilancia: se acabó el registro obligatorio, no el hemograma.
- Umbral para iniciar: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de 1500/µL o más.
- Frecuencia: semanal los primeros 6 meses · cada 2 semanas de los 6 a los 12 · mensual a partir del año.
- RAN 1000–1499 (leve): tres veces por semana hasta que vuelva a 1500.
- RAN 500–999 (moderada): interrumpir, control diario; reanudar al pasar de 1000, y semanal 4 semanas más al pasar de 1500.
- RAN menor de 500 (grave): suspender, control diario; reexposición solo si el beneficio supera claramente el riesgo.
Neutropenia étnica benigna: se puede iniciar desde 1000/µL con dos tomas basales, y con RAN de 500–999 se continúa con control tres veces por semana e interconsulta a hematología. Sin esta salvedad se le niega la clozapina a pacientes de ascendencia africana que la toleran perfectamente.
Fuente: FDA 2025
Miocarditis casi siempre en los primeros 2 meses
Aparece sobre todo entre la segunda y la cuarta semana; la miocardiopatía, más tarde (después de la octava). Los síntomas son inespecíficos (dolor torácico, ahogo, taquicardia que no cede, fiebre) y por eso se vigila con laboratorio, no esperando el cuadro.
- Basal: troponina, PCR y electrocardiograma (y ecocardiograma si es posible).
- Troponina y PCR los días 7, 14, 21 y 28 (hay protocolos que lo hacen semanal las primeras 6 semanas).
- Suspender si la troponina pasa del doble del límite superior normal o la PCR pasa de 100 mg/L.
- Con elevaciones leves, o taquicardia persistente, o signos de infección: repetir a diario hasta que se resuelva, sin suspender necesariamente.
- Quien tuvo miocarditis por clozapina no se reexpone, salvo excepción muy meditada.
Fuente: Ronaldson 2011 · FDA 2025 · CCHCS 2024
Fiebre en las primeras semanas frecuente y casi siempre benigna
La fiebre benigna por clozapina es común al inicio. El problema es que a la cabecera no se distingue de una neutropenia con infección ni de una miocarditis, y las tres se presentan a la vez en el tiempo.
- Temperatura de 38 °C o más: estudio completo, no observación en casa.
- Suspender la clozapina mientras se estudia (CCHCS). Correll 2022, que cita la ficha, baja la dosis a la mitad hasta 3 días sin fiebre, pero solo en la infección grave; ante una fiebre que todavía no se sabe de dónde viene, esa recomendación no está escrita. Las dos opciones son defendibles en su terreno; lo que no lo es, es seguir igual sin estudiar.
- Si la interrupción pasa de 24 horas con dosis mayores de 50 mg/día, cubrir el rebote colinérgico.
- Después de los 3 meses, la fiebre apunta a infección: busca el foco y pide el hemograma.
Reiniciar después de una pausa no es continuar. Etiqueta FDA rev. 06/2025: con 1 día perdido se vuelve al 40–50 % de la dosis previa; con 2 días, a alrededor del 25 %; con más de 2 días, se retitula desde 12,5 mg una o dos veces al día. Reiniciar a la dosis de antes es una causa evitable de colapso.
Fuente: CCHCS 2024 · FDA 2025
Dejar de fumar: la interacción que nadie avisa baja la dosis alrededor del 30 % y mide
El humo del tabaco induce el CYP1A2; la clozapina se metaboliza por ahí. Cuando el paciente deja de fumar, porque quiere o porque lo hospitalizaron en un sitio donde no se puede, la inducción desaparece en alrededor de una semana y el nivel sube solo. Se ha descrito intoxicación por esta vía. Esta página publicaba antes que «el nivel sube alrededor del 72 %». Esa cifra existe, pero viene de un estudio de once pacientes (Meyer 2001) que llegó aquí a través de una revista de prescripción. El metaanálisis que la reemplaza (23 estudios, 7125 muestras) no publica un porcentaje de subida, y lo que publica es más útil: los niveles de clozapina son menores en fumadores que en no fumadores (DME −0,39; IC 95 % −0,55 a −0,22; I² 80 %), y la razón concentración/dosis, que es la medida que aísla el metabolismo de la dosis prescrita, separa mucho más limpiamente a los dos grupos (DME −0,70; −0,84 a −0,56; I² 17 %).
- Preguntar por el cigarrillo en cada control, y avisarle al paciente que tiene que decirlo antes de dejarlo.
- Al cesar el tabaco: bajar la dosis alrededor del 30 %, guiándose por el nivel valle en estado estable, no por el calendario. Es la recomendación explícita de los autores del metaanálisis.
- Lo mismo al revés: si vuelve a fumar, el nivel cae y puede recaer.
- Una neumonía o una infección importante también suben el nivel: es el mismo mecanismo por otra puerta.
No es el parche de nicotina lo que interactúa: es el humo. Un paciente con parche que dejó de fumar sigue teniendo el nivel alto.
No establecido.Cuánto sube el nivel en un paciente concreto. La diferencia meta-analítica es una diferencia de medias estandarizada entre grupos, no un factor de conversión individual: por eso la conducta se guía por el nivel medido y no por un porcentaje.
Fuente: Wagner 2020 · Lucas 2013
Sialorrea la refiere entre el 30 % y el 80 %
Es de lo que más hace abandonar el tratamiento, y de lo más fácil de tratar. El paciente se levanta con la almohada mojada y no lo cuenta por vergüenza. Ningún fármaco tiene indicación aprobada para esto: todo lo que sigue es uso fuera de ficha, y la revisión que lo ordena advierte que la evidencia son sobre todo series y reportes de caso, con unos pocos ensayos aleatorizados. Lo primero es revisar si la dosis de clozapina se puede bajar, antes que agregar nada.
- Revisar la dosis de clozapina antes de añadir un segundo fármaco.
- Atropina 1 % en gotas, 1–2 gotas sublinguales en la noche (hasta 3 gotas tres veces al día).
- Ipratropio 0,06 % en aerosol, 1–3 aplicaciones intraorales en la noche.
- Amisulprida añadida es una opción con respaldo en la revisión; en sialorrea grave que no cede, la toxina botulínica tiene un efecto que dura hasta 12 semanas.
- Lo doméstico también cuenta: una toalla sobre la almohada, dormir de lado y con la cabecera elevada, chicle sin azúcar de día, traga más quien mastica.
Se prefieren los anticolinérgicos tópicos justamente para no empeorar el estreñimiento. Tratar la sialorrea con un anticolinérgico sistémico es cambiar una molestia por el riesgo que sí mata.
Fuente de calidad limitada, declarada.Las dosis concretas (cuántas gotas, cuántas veces) siguen saliendo de una guía de salud penitenciaria de California, no de la revisión con revisión por pares. Gupta 2020 sostiene la indicación, la prevalencia y la preferencia por la vía tópica, pero no publica dosis de atropina ni menciona el ipratropio.
Fuente: Gupta 2020 · CCHCS 2024 · Miller 2000
Taquicardia común, sobre todo al subir la dosis
Frecuente y en general benigna, pero es también el signo de la miocarditis, así que el orden importa.
- Primero descartar miocarditis si es en los primeros dos meses o si no cede.
- Si es benigna: atenolol 12,5 mg/día, subiendo de a 12,5 mg cada semana.
- Meta: por debajo de 100 lpm, y preferiblemente por debajo de 80.
Fuente: CCHCS 2024
Convulsiones alrededor del 5 %
La ficha técnica dice que el riesgo es dependiente de la dosis (incidencia acumulada cercana al 5 % al año). Lo importante para el residente es otra cosa: una convulsión, por sí sola, no obliga a suspender la clozapina; obliga a buscar la causa y a proteger.
- Suspender 24 horas y estudiar: nivel de clozapina, electrolitos, función renal y hepática, tóxicos en orina.
- Ajustar la dosis si el nivel subió más de un 30 % sobre el basal o si hay un fármaco que lo explique.
- Si no hay causa identificable: agregar divalproato como profilaxis, y reanudar a una dosis menor.
- Lo que sí contraindica: la epilepsia no controlada de base, que es otra cosa.
Fuente: CCHCS 2024 · FDA 2025 · Miller 2000
Sedación e hipotensión ortostática sobre todo en la titulación
Las dos son razón de titular despacio, y las dos aparecen en la advertencia enmarcada junto con la bradicardia y el síncope.
- Empezar en 12,5 mg una o dos veces al día y subir de 25 a 50 mg diarios.
- Para la sedación: concentrar la dosis en la noche, retirar otros sedantes y titular más despacio.
- Sedación desproporcionada: medir el nivel, puede ser un metabolizador lento.
Fuente: FDA 2025 · CCHCS 2024
Qué se pide y cuándo
| Examen | Inicio | Primeras semanas | Meses 1–6 | Después |
|---|---|---|---|---|
| RAN (hemograma) | ✓ ≥1500/µL | semanal | semanal | cada 2 sem. de 6 a 12 meses; mensual tras el año |
| Troponina y PCR | ✓ | días 7, 14, 21 y 28 | — | si hay síntomas |
| ECG | ✓ | si hay síntomas | — | según clínica |
| Función intestinal | ✓ preguntar | en cada consulta | en cada consulta | en cada consulta |
| Peso, IMC, cintura | ✓ | — | a los 3 meses | anual |
| Glucosa/HbA1c y lípidos | ✓ | — | a los 3 meses | anual |
| Nivel de clozapina | no de rutina | si hay sedación o convulsión | si deja de fumar | si hay infección o cambio de dosis |
Fuente: FDA 2025 · Ronaldson 2011 · CCHCS 2024
Cuándo el paciente tiene que consultar hoy
- Fiebre, dolor de garganta o cualquier infección: hemograma el mismo día, y llamar antes de la siguiente dosis.
- Tres días sin obrar, o dolor o hinchazón de la barriga, o vómito.
- Dolor en el pecho, ahogo o el corazón acelerado, sobre todo en los primeros dos meses.
- Una convulsión, o somnolencia que no lo deja despertar, o confusión: urgencias.
- Si dejó de fumar o va a dejarlo.
- Si se le pasaron dos días o más de tratamiento: no reiniciar por su cuenta.
Material docente con su fuente al lado de cada dato, no una guía de práctica clínica ni una pauta. Las decisiones son del médico tratante, con su paciente delante.
4Uso clínico, efectos y precauciones
Esquizofrenia resistente al tratamiento; reducción del riesgo de conducta suicida en esquizofrenia.
Sedación intensa, sialorrea, estreñimiento, aumento de peso, taquicardia, hipotensión, mareo.
Agranulocitosis (requiere hemograma seriado); miocarditis; convulsiones dosis-dependientes; íleo paralítico; síndrome metabólico; síndrome neuroléptico maligno.
Antecedente de agranulocitosis por clozapina; neutropenia; íleo paralítico; epilepsia no controlada; imposibilidad de monitorización hematológica.
SMD frente a placebo de −0,89 (CrI −1,08 a −0,71), el mayor de los 32 agentes. Redujo la discontinuación por cualquier causa (RR 0,76). Su eficacia es real y singular, pero su uso está limitado por la seguridad, no por la potencia. Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
Fluvoxamina y ciprofloxacino (inhibidores de CYP1A2) elevan mucho sus niveles. El tabaco los reduce; dejar de fumar puede causar toxicidad. Evitar otros mielosupresores.
Ancianos con demencia: mayor mortalidad, evitar. Requiere programa de monitorización de neutrófilos en todas las poblaciones.
5Posición en guías
6Lo que lo distingue
Es el único con eficacia superior demostrada (SMD −0,89 frente a −0,42 de mediana): se reserva para la esquizofrenia resistente tras el fracaso de dos agentes. Exige hemograma seriado por el riesgo de agranulocitosis, algo que ningún otro de este grupo requiere. La sialorrea es paradójica (babeo pese al bloqueo muscarínico), un signo casi característico. Cuidado con el tabaco: induce el CYP1A2, y al dejar de fumar los niveles suben, y el metaanálisis de Wagner 2020 recomienda bajar la dosis alrededor de un 30 % guiándose por el nivel valle. Si se interrumpe más de 2 días, se reinicia la titulación desde 12,5 mg; con 1 o 2 días perdidos se vuelve al 40–50 % o al 25 % de la dosis previa.
7Práctica de recuperación
Antes de cerrar la página
Responde de memoria y solo después mira las opciones. Releer no consolida; recuperar sí.
01 ¿Qué la distingue del resto de agentes en cuanto a eficacia?
SMD −0,89 en Huhn 2019, el mayor de los 32 agentes; por eso se reserva a la esquizofrenia resistente.
02 ¿Qué monitorización obliga su uso?
El riesgo de agranulocitosis obliga a un hemograma semanal al inicio; ningún otro del grupo lo requiere.
03 La sialorrea que produce es llamativa porque:
A pesar del efecto anticolinérgico, produce hipersalivación, sobre todo nocturna: un signo casi característico.
04 ¿Por qué dejar de fumar puede volverla tóxica?
El humo del tabaco induce CYP1A2. Al cesar, la enzima se normaliza y las concentraciones pueden duplicarse.
05 ¿Qué hipótesis explica sus escasos síntomas extrapiramidales?
La rápida disociación de D2 (fast-off) permite eficacia con baja ocupación sostenida y pocos efectos motores.
06 ¿Qué efecto adverso cardiaco grave, distinto del QT, se le asocia?
La miocarditis, sobre todo en las primeras semanas, es una reacción grave característica de la clozapina.
07 Además de la resistencia al tratamiento, ¿qué indicación reconocida tiene?
Es el único con indicación específica para reducir el riesgo de suicidio en esquizofrenia.
08 Un inhibidor potente de CYP1A2 que multiplica sus niveles es:
La fluvoxamina, inhibidor potente de CYP1A2, eleva marcadamente la clozapina: combinación peligrosa.
09 ¿Qué ocurre si se interrumpe el tratamiento más de 2 días?
Tras más de 2 días sin dosis se retitula desde 12,5 mg, por el riesgo de hipotensión, síncope y convulsiones; con 1 día perdido se vuelve al 40–50 % y con 2 días al 25 % (etiqueta FDA 06/2025).
10 Su efecto sobre las convulsiones es:
Reduce el umbral convulsivo de forma dependiente de la dosis, sobre todo por encima de 600 mg/día.
Afinidad por los principales receptores del SNC
Cuanto más bajo es el valor de Ki, con más fuerza se une la molécula al receptor.
- D2 Dopamina · Ki 431 nM Baja Diana común de todos los antagonistas D2. Su bloqueo sostiene el efecto antipsicótico y explica los síntomas extrapiramidales y la subida de prolactina.
- D3 Dopamina · Ki 240 nM Baja Emparentado con D2; participa en la regulación de la recompensa y la conducta alimentaria.
- D1 Dopamina · Ki 189 nM Baja Señalización prefrontal; puede intervenir en la ingesta.
- D4 Dopamina · Ki 10–100 nM (banda) Media Afinidad alta característica de la clozapina y de varios agentes de primera generación.
- 5-HT1A Serotonina · Ki 105 nM Baja El agonismo parcial se asocia a menos efectos motores y menos prolactina.
- 5-HT2A Serotonina · Ki 13 nM Media Rasgo farmacológico que define a la 2.ª generación. Su antagonismo reduce los efectos motores, pero se asocia a más apetito.
- 5-HT2C Serotonina · Ki 29 nM Media Junto con H1 y D2, es una de las piezas centrales del aumento de peso y del riesgo de diabetes.
- 5-HT7 Serotonina · Ki 10–100 nM (banda) Media Implicado en el ánimo y los ritmos circadianos.
- H1 Histamina · Ki 2 nM Alta Su bloqueo produce sedación y aumenta el apetito: la afinidad por H1 se correlaciona con el aumento de peso.
- M1 Muscarínico · Ki 14 nM Media Siafis 2018 la sitúa en «Alta»; la Ki medida la coloca en «Media». Aquí manda la Ki: la banda dice el escalón, la Ki dice el punto. Explica sequedad de boca, estreñimiento y visión borrosa; también protege frente a los efectos motores.
- M3 Muscarínico · Ki 10–100 nM (banda) Media Interviene en la secreción de insulina: se asocia a alteraciones de la glucemia.
- α1 Adrenérgico · Ki 1–10 nM (banda) Alta Su bloqueo causa hipotensión ortostática, mareo y sedación.
- α2 Adrenérgico · Ki 142 nM Baja Siafis 2018 la sitúa en «Media»; la Ki medida la coloca en «Baja». Aquí manda la Ki: la banda dice el escalón, la Ki dice el punto. Su antagonismo podría ser metabólicamente protector, al contrario que el de α1.
Valores de Ki medidos: Meltzer HY, Gadaleta E. Contrasting typical and atypical antipsychotic drugs. Focus (Am Psychiatr Publ). 2021;19:3-13, tabla 1. https://doi.org/10.1176/appi.focus.20200051 (PMID 34483761)
Las filas marcadas «(banda)» proceden de Siafis S, et al. Curr Neuropharmacol. 2018;16:1210-23. https://doi.org/10.2174/1570159X15666170630163616 (compilado de las bases PDSP e iPHACE), porque la tabla anterior no cubre esos receptores.
Los niveles del termómetro aplican los umbrales publicados por Siafis 2018.
Ojo: las Ki de distintos laboratorios no son intercambiables (varían el tejido, la especie y el radioligando), así que compara con cabeza entre fuentes.
Un receptor sin dato no se muestra.
Qué significa esto en la consulta
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La paradoja central de la psicofarmacología: es el más eficaz (SMD −0,89, el único que se despega del grupo) y sin embargo su afinidad por D2 es BAJA. La explicación más aceptada es la disociación rápida del receptor.
Huhn M, et al. Lancet. 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
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Afinidad alta por M1 y α1, y alta por H1: de ahí la sialorrea, la hipotensión y la sedación marcada (OR 3,28). Su combinación de H1 y 5-HT2C está en el núcleo del aumento de peso.
Siafis S, et al. Curr Neuropharmacol. 2018;16:1210-23. https://doi.org/10.2174/1570159X15666170630163616
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