Xanomelina / trospio
La xanomelina es agonista preferente de M1/M4; en el SNC reduce la liberación presináptica de dopamina en el estriado asociativo, sin unirse a los receptores D2. El M1 aumenta además la acetilcolina y, de forma secundaria, la dopamina en la corteza frontal (posible efecto procognitivo). El trospio, antimuscarínico cuaternario que casi no entra en el cerebro, neutraliza los efectos colinérgicos periféricos de la xanomelina.
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Qué es
Xanomelina / trospio. Grupo: Agonista muscarínico M1/M4 (xanomelina) + antagonista muscarínico periférico (trospio) · sin bloqueo de D2. En nomenclatura basada en neurociencias: Agonista del receptor, sobre Acetilcolina. La xanomelina es agonista preferente de M1/M4; en el sistema nervioso central reduce la liberación presináptica de dopamina en el estriado asociativo, sin unirse a los receptores D2. El M1 aumenta además la acetilcolina y, de forma secundaria, la dopamina en la corteza frontal (posible efecto procognitivo). El trospio, antimuscarínico cuaternario que casi no entra en el cerebro, neutraliza los efectos colinérgicos periféricos de la xanomelina.
Advertencia enmarcada
Atención: este fármaco lleva advertencia enmarcada. Mayor mortalidad en personas mayores con psicosis asociada a demencia. Ningún antipsicótico está aprobado para esa indicación. Lo dice F D A · 2005 para los de segunda generación, extendida en 2008 a los de primera.
Dosis y farmacocinética
Se empieza con 50 miligramos de xanomelina / 20 miligramos de trospio, dos veces al día. Rango habitual: Titular hasta 100/20 y, si se tolera, 125/30 miligramos dos veces al día. La vida media es de Xanomelina de semivida corta (dos tomas al día); trospio de eliminación renal. Metabolismo: Xanomelina: metabolismo hepático extenso. Trospio: se excreta sin cambios por vía renal, con escaso paso al cerebro..
Cómo se sube y cómo se baja
Se toma en ayunas (1 hora antes o 2 después de comer). Subir según la tolerancia digestiva.
Para qué se usa
Indicaciones: Esquizofrenia en adultos. En investigación para la psicosis de la enfermedad de Alzheimer. Tres ensayos aleatorizados frente a placebo, todos de 5 semanas en pacientes ingresados con psicosis aguda. En el de fase 2 (Brannan 2021, n=182) la PANSS bajó 17,4 puntos frente a 5,9 (diferencia −11,6; intervalo de confianza del noventa y cinco por ciento −16,1 a −7,1). En EMERGENT-2 (Kaul 2023, n=252): −21,2 frente a −11,6 (diferencia −9,6; IC −13,9 a −5,2; d de Cohen 0,61). En EMERGENT-3 (Kaul 2024, n=256): −20,6 frente a −12,2 (diferencia −8,4; IC −12,4 a −4,3; d 0,60). El metaanálisis de los tres (674 participantes) da una diferencia media de −9,71 puntos (IC −12,33 a −7,09), con mejoría tanto en síntomas positivos (−3,21) como negativos (−1,62). En la revisión conjunta de efectos extrapiramidales, aparecieron en el 3,8 por ciento de los ensayos doble ciego y el 2,6 por ciento de los abiertos, con acatisia en el 2,4 por ciento pero atribuida al fármaco solo en el 0,6 por ciento.
Lo que lo distingue
Rompe con 70 años de dogma: es el primer fármaco para la psicosis que NO bloquea el receptor D2. En vez de frenar la dopamina desde el receptor, la reduce río arriba, activando receptores muscarínicos.
Efectos adversos
Lo frecuente: De origen colinérgico central y digestivo: náuseas, dispepsia, vómitos, estreñimiento, diarrea, dolor abdominal, sudoración, hipertensión, taquicardia y mareo. En los ensayos, náuseas en el 19 por ciento frente al 4 por ciento con placebo, dispepsia 16 a 19 por ciento frente al 2 a 8 por ciento, vómitos 14 a 16 por ciento frente al 1 por ciento, estreñimiento 13 a 21 por ciento frente al 4 a 10 por ciento. Suelen ser leves, aparecer en las primeras semanas y ceder con el tiempo. Lo grave, aunque sea raro: Retención urinaria (mayor riesgo en ancianos y en la obstrucción del tracto de salida vesical). Angioedema de cara y labios, descrito incluso tras la primera dosis de trospio; si afecta a la vía aérea superior puede ser mortal. Aumento de la frecuencia cardiaca. Descenso de la motilidad digestiva, con riesgo de retención gástrica. Elevación de enzimas hepáticas. Midriasis. En sobredosis pueden aparecer signos colinérgicos (convulsiones, vómitos, diarrea, sudoración profusa, sialorrea, hipotensión) o anticolinérgicos (delirium, agitación, taquicardia, íleo, visión borrosa, retención urinaria), a los que los ancianos son más susceptibles.
Interacciones y contraindicaciones
Los inhibidores del citocromo 2D6 elevan las concentraciones de xanomelina. El trospio se elimina por secreción tubular activa, de modo que compite con otros fármacos que usan esa vía. Y lo más relevante en la práctica: combinarlo con otros antimuscarínicos aumenta la frecuencia y la gravedad de los efectos anticolinérgicos, según advierte la propia ficha técnica. Según la ficha técnica de la F D A está contraindicado en: retención urinaria preexistente, insuficiencia hepática moderada o grave, retención gástrica, glaucoma de ángulo estrecho no tratado e hipersensibilidad a la xanomelina, al trospio o a sus excipientes. Además, NO se recomienda en la insuficiencia hepática leve ni en la insuficiencia renal moderada o grave (filtrado glomerular estimado por debajo de 60 mililitros/min).
Poblaciones especiales
En ancianos, empezar por 50/20 miligramos dos veces al día, titular más despacio y no pasar de 100/20 miligramos dos veces al día. Contraindicado en la insuficiencia hepática moderada o grave y no recomendado en la leve. No recomendado si el filtrado glomerular estimado es inferior a 60 mililitros/min. Antes de iniciarlo conviene medir enzimas hepáticas, bilirrubina y frecuencia cardiaca, y repetirlo según la evolución.
Antes de cerrar
Esto es material docente, no una guía de prescripción. Antes de prescribir, confirma la dosis en la ficha técnica de tu país, porque cambia entre agencias. Y si oyes algo que no cuadra, escríbeme: la página tiene una sección de correcciones.
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Lo que necesitas para prescribir con criterio.
Lo mínimo
Lo que necesitas si solo tienes cuarenta segundos.
| Indicación | Inicio | Sube de | Objetivo | Tope |
|---|---|---|---|---|
| Esquizofrenia | 50 mg/20 mg (xanomelina/trospio) 2 veces al día, días 1 y 2 | 100 mg/20 mg 2 veces al día los días 3 a 7; desde el día 8 puede subirse a 125 mg/30 mg 2 veces al día según tolerabilidad y respuesta | 100 mg/20 mg a 125 mg/30 mg 2 veces al día | 125 mg/30 mg 2 veces al día |
Al titular
- Esquizofrenia. Administrar al menos 1 hora antes o 2 horas después de las comidas. No abrir las cápsulas. Requiere transaminasas y bilirrubina basales y control de la frecuencia cardiaca basal y durante el tratamiento. En el anciano: iniciar en 50 mg/20 mg, titular más lento y no pasar de 100 mg/20 mg 2 veces al día por riesgo de retención urinaria. Primer antipsicótico con mecanismo muscarínico (M1/M4), sin bloqueo D2: no produce síntomas extrapiramidales ni hiperprolactinemia, pero sí efectos colinérgicos y anticolinérgicos periféricos (náusea, vómito, estreñimiento, dispepsia, taquicardia).
De dónde salen estas cifras
El primer antipsicótico sin bloqueo D2: agonista muscarínico M1/M4 (xanomelina) más un antagonista que no entra en el cerebro (trospio) para frenar los efectos periféricos.
Revisado: jul 2026
1De un vistazo
2Mecanismo y farmacología
Perfil de receptores
Todavía no hay perfil de receptores para esta molécula. No figura en las fuentes que utiliza este material (Siafis 2018 para los antagonistas D2; Owens 1997 para los ISRS). Preferimos dejar el hueco antes que dibujar un radar sin respaldo.
Nomenclatura NbN
DianaAcetilcolina
Modo de acciónAgonista del receptor
agonista muscarínico M1 y M4; el trospio es antagonista muscarínico periférico y no atraviesa la barrera
Neuroscience-based Nomenclature (ECNP), nbn2r.com, cotejada el 4 de septiembre de 2026. El detalle de afinidades está en «Perfil de dianas»; el mecanismo, en «Mecanismo».
Xanomelina de semivida corta (dos tomas al día); trospio de eliminación renal
Xanomelina: metabolismo hepático extenso. Trospio: se excreta sin cambios por vía renal, con escaso paso al cerebro.
No figura en la tabla comparativa de afinidades porque su diana no es el receptor D2 ni las demás de esa tabla: actúa por los receptores muscarínicos M1/M4. Carece de bloqueo de D2, de H1 y de acción sobre los transportadores de monoaminas.
Sin bloqueo de D2: no produce parkinsonismo, acatisia, discinesia tardía ni elevación de prolactina, y evita los efectos adversos sexuales de esa vía. También en investigación para la psicosis de la enfermedad de Alzheimer.
Fuente: FDA prescribing information (Cobenfy): https://www.accessdata.fda.gov/ · rev. consultar versión vigente · dato de producto, sin grado
3Dosificación
50 mg de xanomelina / 20 mg de trospio, dos veces al día
Titular hasta 100/20 y, si se tolera, 125/30 mg dos veces al día
125 mg de xanomelina / 30 mg de trospio dos veces al día
Se toma en ayunas (1 hora antes o 2 después de comer). Subir según la tolerancia digestiva.
Cuánto tarda en verse
No hay periodo de latencia. La separación del placebo aparece dentro de la primera semana, y el grueso de la mejoría ocurre en las dos primeras.
| Cuadro | Se empieza a ver | El grueso | Cuándo juzgarlo |
|---|---|---|---|
| Esquizofrenia y psicosis aguda | Primera semana | Semanas 1–2 | A las 2 semanas |
| Manía agudaevidencia de risperidona | Días, no semanas | Semanas 1–3 | A la 1.ª–2.ª semana |
| Depresión bipolarevidencia de quetiapina | Semana 1 en quetiapina y olanzapina | Semanas 1–6 | A las 6–8 semanas |
| Depresión mayor, como coadyuvanteevidencia de quetiapina | Semana 1 en quetiapina XR | Semanas 1–6 | A las 6 semanas |
| Ansiedad generalizadaevidencia de quetiapina | Día 4 | Semanas 1–4 | A las 8 semanas |
Las cifras, los estudios y sus matices, en la carpeta del grupo →
4Uso clínico, efectos y precauciones
Esquizofrenia en adultos. En investigación para la psicosis de la enfermedad de Alzheimer.
De origen colinérgico central y digestivo: náuseas, dispepsia, vómitos, estreñimiento, diarrea, dolor abdominal, sudoración, hipertensión, taquicardia y mareo. En los ensayos, náuseas en el 19 % frente al 4 % con placebo, dispepsia 16-19 % frente al 2-8 %, vómitos 14-16 % frente al 1 %, estreñimiento 13-21 % frente al 4-10 %. Suelen ser leves, aparecer en las primeras semanas y ceder con el tiempo.
Retención urinaria (mayor riesgo en ancianos y en la obstrucción del tracto de salida vesical). Angioedema de cara y labios, descrito incluso tras la primera dosis de trospio; si afecta a la vía aérea superior puede ser mortal. Aumento de la frecuencia cardiaca. Descenso de la motilidad digestiva, con riesgo de retención gástrica. Elevación de enzimas hepáticas. Midriasis. En sobredosis pueden aparecer signos colinérgicos (convulsiones, vómitos, diarrea, sudoración profusa, sialorrea, hipotensión) o anticolinérgicos (delirium, agitación, taquicardia, íleo, visión borrosa, retención urinaria), a los que los ancianos son más susceptibles.
Según la ficha técnica de la FDA está contraindicado en: retención urinaria preexistente, insuficiencia hepática moderada o grave, retención gástrica, glaucoma de ángulo estrecho no tratado e hipersensibilidad a la xanomelina, al trospio o a sus excipientes. Además, NO se recomienda en la insuficiencia hepática leve ni en la insuficiencia renal moderada o grave (filtrado glomerular estimado por debajo de 60 mL/min).
Tres ensayos aleatorizados frente a placebo, todos de 5 semanas en pacientes ingresados con psicosis aguda. En el de fase 2 (Brannan 2021, n=182) la PANSS bajó 17,4 puntos frente a 5,9 (diferencia −11,6; IC 95 % −16,1 a −7,1). En EMERGENT-2 (Kaul 2023, n=252): −21,2 frente a −11,6 (diferencia −9,6; IC −13,9 a −5,2; d de Cohen 0,61). En EMERGENT-3 (Kaul 2024, n=256): −20,6 frente a −12,2 (diferencia −8,4; IC −12,4 a −4,3; d 0,60). El metaanálisis de los tres (674 participantes) da una diferencia media de −9,71 puntos (IC −12,33 a −7,09), con mejoría tanto en síntomas positivos (−3,21) como negativos (−1,62). En la revisión conjunta de efectos extrapiramidales, aparecieron en el 3,8 % de los ensayos doble ciego y el 2,6 % de los abiertos, con acatisia en el 2,4 % pero atribuida al fármaco solo en el 0,6 %. Fuentes: Brannan SK, et al. N Engl J Med 2021;384:717-726; Kaul I, et al. Lancet 2023;403:160-170; Kaul I, et al. JAMA Psychiatry 2024;81:749-756; Sharma N, et al. Int J Neuropsychopharmacol 2026;29(6); Targum SD, et al. Schizophr Res 2026;292:53-59.
Los inhibidores del CYP2D6 elevan las concentraciones de xanomelina. El trospio se elimina por secreción tubular activa, de modo que compite con otros fármacos que usan esa vía. Y lo más relevante en la práctica: combinarlo con otros antimuscarínicos aumenta la frecuencia y la gravedad de los efectos anticolinérgicos, según advierte la propia ficha técnica.
En ancianos, empezar por 50/20 mg dos veces al día, titular más despacio y no pasar de 100/20 mg dos veces al día. Contraindicado en la insuficiencia hepática moderada o grave y no recomendado en la leve. No recomendado si el filtrado glomerular estimado es inferior a 60 mL/min. Antes de iniciarlo conviene medir enzimas hepáticas, bilirrubina y frecuencia cardiaca, y repetirlo según la evolución.
5Posición en guías
Las tres guías de referencia no están todas recogidas para esta ficha. Falta la posición de al menos una de las tres (APA, CANMAT, NICE), así que no se muestra la comparación: media comparación se lee como acuerdo y no lo es.
6Lo que lo distingue
El primer antipsicótico sin bloqueo D2: agonista muscarínico M1/M4 (xanomelina) más un antagonista que no entra en el cerebro (trospio) para frenar los efectos periféricos. Consecuencia directa: casi no da efectos extrapiramidales (0 % frente a 0 % con placebo en EMERGENT-2) ni aumento de peso. El precio se paga en el aparato digestivo y urinario: náuseas, estreñimiento y retención urinaria. Contraindicado con retención urinaria o gástrica, hepatopatía moderada o grave y glaucoma de ángulo estrecho no tratado.
7Práctica de recuperación
Antes de cerrar la página
Responde de memoria y solo después mira las opciones. Releer no consolida; recuperar sí.
01 ¿Qué hace radicalmente distinta a la xanomelina/trospio?
Es agonista muscarínico M1/M4: reduce la dopamina «río arriba», sin unirse a los receptores D2.
02 ¿Para qué se añade el trospio?
El trospio es un antimuscarínico que casi no entra en el cerebro: frena las náuseas, la sudoración y demás efectos colinérgicos periféricos sin tocar el efecto central.
03 ¿Por qué no produce síntomas extrapiramidales ni sube la prolactina?
Los EPS y la hiperprolactinemia derivan del bloqueo D2; al actuar por vía muscarínica, los evita.
04 ¿De dónde procede la xanomelina?
Su desarrollo para el Alzheimer fracasó por los efectos colinérgicos periféricos; añadir trospio la hizo viable como KarXT/Cobenfy.
Todavía no hay perfil de afinidad para este fármaco.
No figura en las fuentes que utiliza este material (Siafis 2018 para los antagonistas D2; Owens 1997 para los ISRS). Preferimos dejar el hueco antes que mostrar un valor sin respaldo.
Material educativo. No reemplaza el criterio clínico ni la ficha técnica oficial del producto.