Serotonina — transportador SERT; receptor sigma-1
Inhibidor de la recaptación; agonista sigma-1
Inhibe el SERT y es agonista del receptor sigma-1, propiedad que lo distingue del resto del grupo.
≈ 15–20 horas
Hepático (CYP2D6, 1A2); inhibidor potente de CYP1A2 y 2C19
Selectivo por el SERT, sin afinidad relevante por NET ni DAT. Su rasgo diferencial no está en los transportadores sino en el agonismo del receptor sigma-1. Caracterización comparativa de selectividad y potencia del grupo (Hyttel J. Int Clin Psychopharmacol 1994;9 Suppl 1:19-26. https://doi.org/10.1097/00004850-199403001-00004). Afinidades por ensayos de unión en transportadores humanos (Tatsumi M, et al. Eur J Pharmacol 1997;340:249-58. https://doi.org/10.1016/s0014-2999(97)01393-9).
Sin metabolito activo relevante. El agonismo sigma-1 se ha investigado en relación con la modulación del estrés del retículo endoplásmico y la respuesta inflamatoria.
Inhibición potente de CYP1A2: eleva concentraciones de cafeína, teofilina, clozapina, olanzapina y duloxetina.
Dosis según para qué
La misma molécula necesita dosis distintas según la indicación, y no por costumbre: las curvas dosis-respuesta de la depresión y del TOC tienen formas opuestas.
Trastorno obsesivo-compulsivo
- Máximo ocasional (APA)
- 450 mg/día
- Qué significa
- Aquí la curva no se aplana: a más dosis, más eficacia. Por eso la guía contempla máximos muy por encima de los de la depresión.
American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with obsessive-compulsive disorder. Arlington, VA; 2007.
Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, Leckman JF, Pittenger C. Mol Psychiatry. 2010;15(8):850-5. https://doi.org/10.1038/mp.2009.50 · PMID 19468281
- Baja 20-30 mg
- Media 40-50 mg
- Alta 60-80 mg
Las tres superan al placebo, pero la alta gana a la media y a la baja, tanto en Y-BOCS como en proporción de respondedores. El precio: más abandonos por efectos adversos — aunque los abandonos totales no aumentan. Basado en 9 ensayos de dosis fija con 2.268 adultos.
Sin dosis óptima en depresión. Furukawa 2019 analizó cinco ISRS y la fluvoxamina no fue uno de ellos. Preferimos dejar el hueco antes que trasladarle la cifra de otra molécula.
Tres cifras que no son lo mismo. La dosis óptima sale de los metaanálisis dosis-respuesta y marca dónde se aplana la eficacia. El máximo ocasional es lo que una guía contempla en casos concretos, no lo que se prescribe de entrada. Ninguna de las dos es la dosis de inicio. Y los rangos autorizados varían entre reguladores.
Fuente: FDA prescribing information (label) — https://www.accessdata.fda.gov/ · rev. 2023 · dato de producto, sin grado
50 mg/día por la noche
100–300 mg/día
300 mg/día (fraccionar por encima de 100 mg)
Aumentos de 50 mg cada 4–7 días. Retirada gradual.
TOC; ansiedad social en la formulación de liberación prolongada.
Náuseas (frecuentes), sedación, insomnio, disfunción sexual.
Síndrome serotoninérgico; hiponatremia; interacciones graves mediadas por CYP1A2.
IMAO; tizanidina; pimozida; hipersensibilidad.
Muy usado en TOC. En comparaciones directas para depresión aparece entre los de eficacia y aceptabilidad menos favorables, lo que limita su elección inicial fuera del TOC. Cipriani A, et al. Lancet 2018;391:1357-66. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32802-7
Contraindicado con tizanidina, pimozida, ramelteón y alosetrón. Eleva marcadamente clozapina y teofilina. Evitar con IMAO.
Ancianos: iniciar más bajo y titular lento. Hepatopatía: reducir dosis.
1¿Qué propiedad la distingue farmacológicamente del resto del grupo?
Es la única del grupo con agonismo sigma-1, una acción ajena a la inhibición del transportador.
2¿Qué isoenzima inhibe de forma potente, generando interacciones graves?
Inhibe potentemente CYP1A2 (y 2C19): eleva clozapina, teofilina, cafeína, olanzapina y duloxetina.
3¿Cuál de estos fármacos está contraindicado con fluvoxamina?
Tizanidina, pimozida, ramelteón y alosetrón están contraindicados por la inhibición de CYP1A2.
4¿En qué indicación tiene su papel más consolidado?
Está aprobada para TOC. En depresión aparece entre las de perfil menos favorable en comparaciones directas.
5¿Cuándo y dónde se comercializó por primera vez?
En Suiza, en 1983, cuatro años antes de la aprobación de fluoxetina por la FDA. La FDA la aprobó en 1994.
Afinidad por los principales receptores del SNC
Cuanto más bajo es el valor de Ki, con más fuerza se une la molécula al receptor.
- SERT Transportador de serotonina · Ki 1,6 nM Alta
- σ1 Sigma-1 · Ki 36 nM Media La mayor afinidad sigma-1 de todos los ISRS: es su rasgo diferencial. Un estudio PET confirmó que ocupa estos receptores en el cerebro humano a dosis terapéuticas. Compárese con la paroxetina, que apenas los toca.
- NET Transportador de noradrenalina · Ki 2.950 nM Insignificante
Valores de Ki medidos:
· Owens MJ, Morgan WN, Plott SJ, Nemeroff CB. J Pharmacol Exp Ther. 1997;283:1305-22. PMID 9400006
· Ishikawa M, et al. Biol Psychiatry. 2007;62:878-83. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2007.04.001 (valor original: Narita et al., 1996)
Los niveles del termómetro aplican los umbrales publicados por Siafis 2018 a estas cifras.
Qué significa esto en la consulta
-
La mayor afinidad sigma-1 de los ISRS (36 nM, frente a 1.893 nM de la paroxetina). Un estudio PET confirmó que ocupa esos receptores en cerebro humano a dosis terapéuticas.
Ishikawa M, et al. Biol Psychiatry. 2007;62:878-83. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2007.04.001 (valor original: Narita et al., 1996)
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