Valproato
No hay un mecanismo único demostrado. Se le atribuyen el bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje, el aumento del GABA disponible y la inhibición de las histona desacetilasas, pero ninguno explica por sí solo su efecto en la manía. La NbN lo clasifica en el dominio de glutamato y GABA con el modo de acción «por determinar» (Zemach y Zohar 2025, tabla 3).
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Qué es
Valproato. Grupo: Antiepiléptico usado como estabilizador del ánimo. En nomenclatura basada en neurociencias: Por determinar, sobre Glutamato, GABA. No hay un mecanismo único demostrado. Se le atribuyen el bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje, el aumento del GABA disponible y la inhibición de las histona desacetilasas, pero ninguno explica por sí solo su efecto en la manía. La nomenclatura basada en neurociencias lo clasifica en el dominio de glutamato y GABA con el modo de acción por determinar (Zemach y Zohar 2025, tabla 3).
Advertencia enmarcada
Atención: este fármaco lleva advertencia enmarcada. Hepatotoxicidad, a veces mortal, sobre todo en los primeros seis meses y en menores de 2 años; riesgo fetal, con defectos del tubo neural y otras malformaciones mayores y menor cociente intelectual tras la exposición en el embarazo; y pancreatitis, que puede ser hemorrágica y mortal. Lo dice F D A · etiqueta de Depakote rev. 03/2026.
Dosis y farmacocinética
Dosis de inicio: En la manía, 750 miligramos al día repartidos (liberación retardada) o 25 miligramos por kilo una vez al día (liberación prolongada). Rango habitual: La que dé el nivel plasmático buscado: 50 a 125 microgramos/mL (liberación retardada) u 85 a 125 microgramos/mL (liberación prolongada) en la manía. El techo es 60 miligramos por kilo al día. La vida media es de 9 a 16 horas en el adulto (etiqueta de Depakote). Metabolismo: Hepático, sobre todo por glucuronidación y por beta-oxidación mitocondrial; el citocromo P450 es una vía menor. Es un inhibidor enzimático, y por eso sube los niveles de otros fármacos que se glucuronidan, como la lamotrigina..
Cómo se sube y cómo se baja
Se sube lo más rápido que se tolere hasta la dosis más baja que dé respuesta o el nivel buscado, como indica la etiqueta. El nivel se toma en valle, antes de la dosis de la mañana. La retirada es gradual.
Para qué se usa
Indicaciones: Estados Unidos (F D A, etiqueta de Depakote rev. 03/2026). Episodios maníacos del trastorno bipolar; epilepsia (crisis parciales complejas y ausencias, en monoterapia o como coadyuvante); prevención de la migraña. La etiqueta aclara que su eficacia más allá de tres semanas en la manía no se ha demostrado en ensayos controlados, aunque se usa en el mantenimiento y las guías lo recogen ahí. En la manía aguda es eficaz frente a placebo. En el ensayo de Bowden de 1994, con 179 pacientes hospitalizados, mejoró al menos a la mitad el 48 por ciento con divalproato frente al 25 por ciento con placebo, lo mismo que con litio (49 por ciento), y respondió también en la ciclación rápida (JAMA 1994;271:918 a 24, ). El metaanálisis en red de Kishi 2022 lo confirma entre los eficaces. En el mantenimiento rinde menos que el litio: en el ensayo BALANCE, el valproato solo tuvo más recaídas que el litio (hazard ratio 0,71 a favor del litio; intervalo de confianza del noventa y cinco por ciento 0,51 a 1,00) y que la combinación de los dos (hazard ratio 0,59; 0,42 a 0,83), con seguimiento de hasta dos años (Lancet 2010;375:385 a 95,.
Lo que lo distingue
Su efecto se descubrió por accidente. Se usaba como disolvente para probar otras moléculas en animales, y todas parecían anticonvulsivas, hasta que alguien se dio cuenta de que lo que funcionaba era el disolvente.
Efectos adversos
Lo frecuente: Náuseas y molestias digestivas, temblor, somnolencia, aumento de peso, caída del pelo y descenso de plaquetas que depende de la dosis. Lo grave, aunque sea raro: Las tres de la advertencia enmarcada: hepatotoxicidad, que suele aparecer en los primeros seis meses; riesgo fetal, con malformaciones mayores como los defectos del tubo neural y menor cociente intelectual tras la exposición en el embarazo; y pancreatitis, que puede ser hemorrágica y mortal. Además, hiperamonemia, con o sin encefalopatía.
Interacciones y contraindicaciones
Sube los niveles de la lamotrigina, y por eso esta se empieza a la mitad de la dosis habitual. Los antibióticos carbapenémicos bajan los niveles del valproato hasta dejarlos por debajo del rango útil. Con el topiramato aumenta el riesgo de hiperamonemia. Enfermedad hepática o disfunción hepática significativa; trastornos mitocondriales por mutaciones de POLG; trastornos del ciclo de la urea; hipersensibilidad; y el embarazo cuando se usa para prevenir la migraña.
Poblaciones especiales
En una mujer en edad fértil, la etiqueta pide no usarlo si está embarazada o planea estarlo, salvo que los otros tratamientos hayan fallado, y en ese caso con anticoncepción eficaz y ácido fólico. Los menores de 2 años tienen un riesgo hepático mucho mayor. Conviene medir la función hepática y las plaquetas antes de empezar y de forma periódica.
Antes de cerrar
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Lo mínimo
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| Indicación | Inicio | Sube de | Objetivo | Tope |
|---|---|---|---|---|
| Manía aguda (divalproato de liberación retardada) | 750 mg al día, repartidos | Lo más rápido que se tolere, hasta la dosis más baja que dé respuesta | Nivel en valle de 50–125 µg/mL | 60 mg/kg/día |
| Manía aguda (divalproato de liberación prolongada) | 25 mg/kg una vez al día | Lo más rápido que se tolere, hasta la dosis más baja que dé respuesta | Nivel en valle de 85–125 µg/mL | 60 mg/kg/día |
Al titular
- Manía aguda (divalproato de liberación retardada). La etiqueta no fija el tamaño del escalón: por eso va sin cifra. Su eficacia más allá de 3 semanas en la manía no se estudió en ensayos controlados.
- Manía aguda (divalproato de liberación prolongada). Las dos formas no son intercambiables miligramo a miligramo. Para la epilepsia, la etiqueta pide una dosis total de 8 a 20 % mayor al pasar de la retardada a la prolongada; para la manía no da la cifra.
Es el estabilizador cuyo mecanismo la NbN deja «por determinar».
Revisado: sep 2026
1De un vistazo
2Mecanismo y farmacología
Perfil de receptores
Todavía no hay perfil de receptores para esta molécula. No figura en las fuentes que utiliza este material (Siafis 2018 para los antagonistas D2; Owens 1997 para los ISRS). Preferimos dejar el hueco antes que dibujar un radar sin respaldo.
Nomenclatura NbN
DianaGlutamato, GABA
Modo de acciónPor determinar
la NbN no le asigna modo de acción; se le atribuyen el bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje, el aumento del GABA disponible y la inhibición de las histona desacetilasas, sin que ninguno explique por sí solo el efecto en la manía
Es el único de la tabla 3 cuyo modo de acción figura como «yet to be determined». La NbN lo agrupa igualmente con la carbamazepina y la lamotrigina entre los bloqueadores de canales catiónicos, y en la columna de terminología antigua lo llama estabilizador del ánimo.
Neuroscience-based Nomenclature (ECNP). Clasificación tomada de Zemach S, Zohar J. The importance of proper naming – a review of Neuroscience-based Nomenclature (NbN). Asian J Psychiatry. 2025;103:104317, tabla 3, leída el 23 de septiembre de 2026, no de la sesión de nbn2r.com del resto del catálogo. El detalle de afinidades está en «Perfil de dianas»; el mecanismo, en «Mecanismo».
9 a 16 horas en el adulto (etiqueta de Depakote)
Hepático, sobre todo por glucuronidación y por beta-oxidación mitocondrial; el citocromo P450 es una vía menor. Es un inhibidor enzimático, y por eso sube los niveles de otros fármacos que se glucuronidan, como la lamotrigina.
No se une con afinidad relevante a receptores ni a transportadores de monoaminas, y por eso esta ficha no lleva tabla de Ki: su efecto no se explica por la afinidad a una diana.
Se dosifica por niveles. En la manía, la etiqueta pide una concentración plasmática de 50 a 125 µg/mL con el divalproato de liberación retardada, y de 85 a 125 µg/mL con el de liberación prolongada.
Fuente: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=08a65cf4-7749-4ceb-6895-8f4805e2b01f · rev. 03/2026 · dato de producto, sin grado
3Dosificación
En la manía, 750 mg al día repartidos (liberación retardada) o 25 mg/kg una vez al día (liberación prolongada)
La que dé el nivel plasmático buscado: 50 a 125 µg/mL (liberación retardada) u 85 a 125 µg/mL (liberación prolongada) en la manía
60 mg/kg/día
Se sube lo más rápido que se tolere hasta la dosis más baja que dé respuesta o el nivel buscado, como indica la etiqueta. El nivel se toma en valle, antes de la dosis de la mañana. La retirada es gradual.
4Uso clínico, efectos y precauciones
Estados Unidos (FDA, etiqueta de Depakote rev. 03/2026). Episodios maníacos del trastorno bipolar; epilepsia (crisis parciales complejas y ausencias, en monoterapia o como coadyuvante); prevención de la migraña. La etiqueta aclara que su eficacia más allá de tres semanas en la manía no se ha demostrado en ensayos controlados, aunque se usa en el mantenimiento y las guías lo recogen ahí.
Náuseas y molestias digestivas, temblor, somnolencia, aumento de peso, caída del pelo y descenso de plaquetas que depende de la dosis.
Las tres de la advertencia enmarcada: hepatotoxicidad, que suele aparecer en los primeros seis meses; riesgo fetal, con malformaciones mayores como los defectos del tubo neural y menor cociente intelectual tras la exposición en el embarazo; y pancreatitis, que puede ser hemorrágica y mortal. Además, hiperamonemia, con o sin encefalopatía.
Enfermedad hepática o disfunción hepática significativa; trastornos mitocondriales por mutaciones de POLG; trastornos del ciclo de la urea; hipersensibilidad; y el embarazo cuando se usa para prevenir la migraña.
En la manía aguda es eficaz frente a placebo. En el ensayo de Bowden de 1994, con 179 pacientes hospitalizados, mejoró al menos a la mitad el 48 % con divalproato frente al 25 % con placebo, lo mismo que con litio (49 %), y respondió también en la ciclación rápida (JAMA 1994;271:918-24, PMID 8120960). El metaanálisis en red de Kishi 2022 lo confirma entre los eficaces. En el mantenimiento rinde menos que el litio: en el ensayo BALANCE, el valproato solo tuvo más recaídas que el litio (HR 0,71 a favor del litio; IC 95 % 0,51 a 1,00) y que la combinación de los dos (HR 0,59; 0,42 a 0,83), con seguimiento de hasta dos años (Lancet 2010;375:385-95, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)61828-6).
Sube los niveles de la lamotrigina, y por eso esta se empieza a la mitad de la dosis habitual. Los antibióticos carbapenémicos bajan los niveles del valproato hasta dejarlos por debajo del rango útil. Con el topiramato aumenta el riesgo de hiperamonemia.
En una mujer en edad fértil, la etiqueta pide no usarlo si está embarazada o planea estarlo, salvo que los otros tratamientos hayan fallado, y en ese caso con anticoncepción eficaz y ácido fólico. Los menores de 2 años tienen un riesgo hepático mucho mayor. Conviene medir la función hepática y las plaquetas antes de empezar y de forma periódica.
5Posición en guías
6Lo que lo distingue
Es el estabilizador cuyo mecanismo la NbN deja «por determinar». En la manía funcionó tan bien como el litio en el ensayo que lo llevó a la etiqueta, en el mantenimiento previene peor que el litio, y su riesgo fetal hace que, en una mujer en edad fértil, la primera pregunta sea si hay otra opción. Se dosifica por niveles, como el litio, pero con un rango más ancho.
7Práctica de recuperación
Antes de cerrar la página
Responde de memoria y solo después mira las opciones. Releer no consolida; recuperar sí.
01 ¿Qué dice la NbN sobre el mecanismo del valproato?
Zemach y Zohar 2025 lo clasifican en el dominio de glutamato y GABA con el modo de acción «por determinar»: tiene varias acciones candidatas y ninguna explica sola su efecto.
02 En el ensayo BALANCE, ¿qué pasó en el mantenimiento del bipolar I?
HR 0,71 del litio frente al valproato y 0,59 de la combinación frente al valproato. La combinación frente al litio no se pudo confirmar ni descartar.
03 ¿Cuál de estas NO es una de las tres advertencias enmarcadas del valproato?
Las tres son hepatotoxicidad, riesgo fetal y pancreatitis. La agranulocitosis es advertencia enmarcada de la carbamazepina y de la clozapina.
04 Un paciente con valproato va a empezar lamotrigina. ¿Qué se hace?
El valproato inhibe la glucuronidación de la lamotrigina y sube sus niveles; empezar a la mitad baja el riesgo de exantema grave.
Todavía no hay perfil de afinidad para este fármaco.
No figura en las fuentes que utiliza este material (Siafis 2018 para los antagonistas D2; Owens 1997 para los ISRS). Preferimos dejar el hueco antes que mostrar un valor sin respaldo.
Material educativo. No reemplaza el criterio clínico ni la ficha técnica oficial del producto.