El efecto placebo
Psicosis: el más pequeño de los nueve, y aun así el que tumba ensayos
Dos fuentes que parecen contradecirse y no se contradicen. Aquí están las dos, con sus cifras.
La aparente contradicción, resuelta en dos líneas
Comparada con la depresión, la respuesta al placebo en esquizofrenia es la más baja de los nueve diagnósticos (d = 0,59; IC 95 % 0,41–0,76) y alcanza solo el 50–60 % del efecto del fármaco, frente al 70–90 % en los trastornos del ánimo.
Comparada consigo misma hace sesenta años, es enorme y sigue creciendo, hasta el punto de ser el principal motivo por el que fracasan los ensayos de antipsicóticos nuevos.
Las dos son ciertas y miden cosas distintas. Quien salga de aquí creyendo que «en psicosis el placebo no hace nada» habrá aprendido algo falso a partir de un dato verdadero.
El dato que más impresiona
En los ensayos de antipsicóticos de los años sesenta, el paciente medio del brazo de placebo EMPEORABA 3,5 puntos de BPRS entre el inicio y el final. En los de la década de 2000, el paciente medio del brazo de placebo MEJORABA 3,2 puntos. No cambió la enfermedad: cambiaron los ensayos, los pacientes que entran en ellos y las expectativas con las que entran.
Y lo que eso significa para el desarrollo de fármacos, en una frase de Leucht y sus colegas sobre 167 ensayos: aparte del patrocinio industrial, el aumento de la respuesta al placebo fue el único predictor del tamaño del efecto de los antipsicóticos. Los fármacos nuevos no parecen peores porque lo sean; parecen peores porque el listón del brazo control ha subido.
Los nueve metaanálisis, enteros
Se reproducen sin resumir porque el resumen es justo lo que induce al error.
| Metaanálisis | Muestra | Qué encontró |
|---|---|---|
| Agid 2013 | 50 ECA · esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y esquizofreniforme | Cambio medio estandarizado −0,33 (IC 95 % −0,44 a −0,22), con heterogeneidad marcada. |
| Chen 2010 | 33 ECA · 12 585 pacientes | La respuesta al placebo subió 0,97 puntos de PANSS total por año a lo largo de 12 años (p = 0,002). |
| Fraguas 2019 | 18 ECA · 988 pacientes (síntomas negativos) | Respuesta significativa (p < 0,001) y clínicamente relevante (d de Cohen −0,91). |
| Kubo 2019 | 9 ECA · 672 pacientes | Respondió al placebo (≥ 25 % de reducción de PANSS) el 59 % por intención de tratar, el 36 % por protocolo. |
| Kumagai 2018 | 4 ECA · 450 pacientes (inyectables de larga duración) | El 47 % por protocolo, el 27 % con la última observación arrastrada. |
| Leucht 2018 | 167 ECA · 28 102 pacientes | Respuesta media al placebo de 6,25 unidades de PANSS, con un aumento medio de 2,74 unidades por década desde 1970. |
| Potkin 2011 | 3 ECA · 580 pacientes | Entre el 58 % y el 67 % mostraron mejoría gradual de los síntomas. |
| Rutherford 2014 | 106 ECA · 24 774 pacientes | La respuesta crece con el año de publicación (r = 0,52; p = 0,001): 2,2 puntos de PANSS por década desde 1960. |
| Welge y Keck 2003 | 32 ECA | Respuesta media al placebo de 1,84 puntos de BPRS. |
Juntando Kubo 2019 y Kumagai 2018: entre el 27 % y el 59 % de los pacientes con esquizofrenia responden al placebo, entendiendo respuesta como una reducción de más del 25 % en la PANSS. El rango es tan ancho porque depende de si se analiza por intención de tratar o por protocolo; otra vez, la cifra depende de cómo se cuente.
Qué predice una respuesta grande al placebo en estos ensayos
Del lado del paciente: ser más joven, tener menos síntomas al inicio, llevar menos tiempo enfermo, haber recibido antipsicóticos antes, y el más práctico de todos, haber mejorado ya en la primera semana, que es el marcador que identificaron Kubo y Kumagai.
Del lado del ensayo: más brazos activos, más centros, muestras más grandes, publicación más reciente, aleatorización desequilibrada, con más pacientes al fármaco que al placebo, y en cuatro metaanálisis, duración más corta. Welge y Keck encontraron lo contrario en el signo de la duración, y esa discrepancia se queda escrita.
La prueba más convincente de que aquí hay un efecto placebo de verdad y no solo regresión a la media es indirecta pero limpia: la probabilidad de recibir tratamiento predice el desenlace, en cuatro metaanálisis independientes. Si lo único que operara fuera el curso natural, el reparto de la aleatorización no debería importar, y sí importa.
Y el resumen transdiagnóstico de Weimer, Colloca y Enck sobre 31 metaanálisis y más de 500 ensayos: de veinte variables examinadas, solo tres se asociaron de forma consistente a una respuesta mayor al placebo en todos los trastornos: menor gravedad basal, ensayos más recientes y aleatorización desequilibrada.
Por qué en psicosis sería menor: tres hipótesis, ninguna demostrada
- La conciencia de enfermedad. Cao y sus colegas apuntan a esto: en un estudio transversal, alrededor del 40 % de los pacientes con esquizofrenia desconocía tener el trastorno, frente a ninguno del grupo bipolar. Quien no cree estar enfermo difícilmente espera mejorar. Encaja con una observación vieja: los pacientes con depresión psicótica respondían menos al placebo que los no psicóticos.
- El curso y el pronóstico. Bschor lo atribuye a las recaídas episódicas y al pronóstico menos favorable: si la enfermedad no remite sola, el brazo sin fármaco no puede lucirse.
- El funcionamiento interpersonal. Si buena parte del efecto placebo viene de la atención personal y de la relación, un deterioro en esa esfera reduce lo que esa atención puede hacer. Por el mismo argumento, la manía obtuvo una mejoría pequeña: poca conciencia de enfermedad y poco deseo de tratamiento.
El puente con el mecanismo: creencias contra información sensorial
Hird y sus colegas proponen que el efecto placebo y la psicosis comparten un mismo motor cognitivo: cuánto pesa la creencia previa frente a lo que llega por los sentidos. El efecto placebo es una creencia previa que tiñe la experiencia; el delirio y la alucinación, una creencia previa que la sustituye.
Lo poco experimental que hay apunta en una dirección incómoda y no en la esperada. En el único paradigma tipo placebo ensayado en psicosis, los pacientes con esquizofrenia mostraron un efecto MENOR de las creencias inducidas que los controles sanos, pero dentro del grupo la tendencia al delirio se asociaba a un efecto MAYOR. Es decir: adquieren peor las creencias nuevas, y una vez adquiridas pesan más.
No establecido.No hay predictores individuales del efecto placebo investigados experimentalmente en psicosis. Los que existen, en dolor y en depresión, se han extrapolado, y no hay evidencia directa que una la base neurocognitiva del dolor con la de la psicosis. Es el hueco que la propia revisión de Hird escribe para pedir que se llene.