El efecto placebo
Cuánto, diagnóstico por diagnóstico
Noventa ensayos, 9985 pacientes que recibieron placebo, y los diez de mayor calidad y más recientes de cada diagnóstico. Es la única comparación transdiagnóstica publicada en una misma escala.
La cifra es el tamaño del efecto pre-post del grupo placebo (d de Cohen), no la diferencia con el fármaco. Léase así: «en el brazo de placebo, los síntomas mejoraron esto». Un d de 0,8 se considera grande en cualquier otra parte de la medicina.
| Diagnóstico | n con placebo | d | IC 95 % | I² |
|---|---|---|---|---|
| Depresión mayor | 1598 | 1,40 | 1,24 – 1,56 | 81 % |
| Ansiedad generalizada | 1457 | 1,23 | 1,06 – 1,41 | 85 % |
| Trastorno de pánico | 1307 | 0,92 | 0,81 – 1,02 | 57 % |
| TDAH (adultos) | 1189 | 0,88 | 0,81 – 0,95 | 0 % |
| Estrés postraumático | 655 | 0,84 | 0,53 – 1,15 | 91 % |
| Fobia social | 1180 | 0,72 | 0,59 – 0,85 | 74 % |
| Manía | 967 | 0,68 | 0,51 – 0,85 | 83 % |
| Trastorno obsesivo-compulsivo | 819 | 0,65 | 0,51 – 0,78 | 70 % |
| Esquizofrenia | 888 | 0,59 | 0,41 – 0,76 | 82 % |
Las diferencias entre diagnósticos son estadísticamente significativas (Q = 88,5; gl = 8; p < 0,001). Los intervalos de la depresión y de la ansiedad generalizada no se solapan con los de ninguno de los otros siete.
La columna que más vale es la última
Donde la I² pasa del 75 % (depresión, ansiedad generalizada, estrés postraumático, manía y esquizofrenia), la media resume mal: los ensayos individuales se separan tanto entre sí que el promedio describe un ensayo que no existe. El intervalo de predicción lo enseña mejor que cualquier explicación: en el estrés postraumático va de −0,31 a 1,99, es decir, que un ensayo nuevo podría encontrar que su grupo placebo empeora. En el TDAH, en cambio, la I² es cero: los diez ensayos coinciden, y ahí sí la media es el dato.
Los propios autores lo dicen: la heterogeneidad «aconseja prudencia al sacar conclusiones». Un sitio que imprima solo la columna de la d y se calle esta estará enseñando una precisión que el dato no tiene.
Una segunda medida, y no dice exactamente lo mismo
En 47 de los 90 ensayos había además la escala de impresión clínica global (CGI-S), que sí es directamente comparable entre diagnósticos. Rehaciendo el análisis con ella, el orden cambia por arriba y por abajo: la ansiedad generalizada pasa a ser la más alta (1,63), la depresión baja a 1,08, y la esquizofrenia sube a 0,75, por encima de la manía (0,42) y del trastorno obsesivo-compulsivo (0,55), que en la tabla de arriba quedaban por encima de ella.
Aquí nadie se equivocó: son dos maneras distintas de medir lo mismo, y la discrepancia es en sí un dato sobre lo frágil que es el ranking. Lo que sí aguanta las dos medidas es que en todos los diagnósticos hubo mejoría bajo placebo, y que la diferencia entre diagnósticos es real.
Medido de otra manera: qué proporción del fármaco es el placebo
Cao y sus colegas hicieron la pregunta al revés sobre 108 ensayos registrados y 32 035 participantes: no cuánto mejora el placebo en unidades de escala, sino qué fracción del efecto del fármaco alcanza. El resultado: entre el 70 % y el 90 % en los trastornos del ánimo, y entre el 50 % y el 60 % en la esquizofrenia. Con solo esas tres proporciones, un modelo de aprendizaje automático distinguía un ensayo de esquizofrenia de uno del ánimo con un 84,6 % de exactitud equilibrada (86,7 % con remuestreo ponderado), pero no podía distinguir la depresión unipolar de la bipolar.
En su metarregresión, y esto sorprende, el diagnóstico fue el único predictor consistente: ni el patrocinio industrial, ni la fase del ensayo, ni que la muestra fuera resistente al tratamiento se asociaron con el tamaño de la respuesta al placebo en las tres medidas a la vez.
Lo que la clínica decía antes de que hubiera estas tablas
El ordenamiento clásico, el que aparece en los textos de Brown, es congruente con lo de arriba y se aprende más rápido: en el trastorno de pánico, la depresión leve a moderada y la ansiedad generalizada los pacientes obtienen con placebo casi tanto alivio como con el tratamiento convencional; alrededor de la mitad mejora. En el trastorno obsesivo-compulsivo mejora menos del 20 %, y las tasas también son bajas en esquizofrenia y en demencia. La manía, el TDAH y la depresión grave quedan en medio.
Con cifras de pánico: entre el 60 % y el 70 % de los pacientes quedan libres de crisis con clonazepam o con un ISRS, y la mitad o más quedan libres de crisis con placebo a lo largo de diez semanas. En depresión, la medicación activa mejora al 60–70 % y el placebo al 30–40 %.
Y el rango que conviene tener en la cabeza antes de leer cualquier ensayo de depresión, de Quitkin: la tasa de respuesta al placebo en grupos de depresión mayor va del 25 % al 60 %, y puede llegar al 65 %. Ojo, eso no es ruido alrededor de una cifra, porque la cifra depende de a quién se reclutó.