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6Efectos gastrointestinales

La náusea de las primeras semanas con un ISRS se avisa, se tolera y se pasa. El estreñimiento de la clozapina no se avisa, no se pregunta y no se pasa. En la práctica se vigila el hemograma cada semana y no se mira el abdomen ninguna, y eso está al revés de lo que dicen las cifras.

El problema La hipomotilidad gastrointestinal por clozapina tiene una incidencia parecida a la de la agranulocitosis (4–8 ‰ frente a 3,8–8,0 ‰) y una letalidad de casos entre cinco y siete veces mayor: 15–27,5 % frente a 2,2–4,2 %.1 Y preguntar al paciente no sirve: con cápsula de motilidad, el 82 % de los que no tenían quejas digestivas tenía dismotilidad.2 Abajo, la náusea por ISRS, el estreñimiento por clozapina y el sangrado digestivo, cada uno con lo que se puede hacer.

Náusea por ISRS

Es el efecto adverso más frecuente al inicio y el que más abandonos causa en las primeras semanas. Se atribuye a la estimulación de receptores 5-HT3 en el tracto digestivo y en la zona gatillo quimiorreceptora.

Las tres recomendaciones habituales, tomar con comida, escalar despacio y cambiar de fármaco, no se publican aquí como basadas en evidencia.No encontramos ninguna fuente que las haya evaluado para la náusea por ISRS. Son práctica clínica sensata y muy extendida; no son un hallazgo de estudio.

Estreñimiento por clozapina: lo más grave y lo más olvidado

La hipomotilidad gastrointestinal por clozapina mata más que la agranulocitosis. No es una figura retórica; está en las cifras de letalidad de casos:

Letalidad de tres efectos adversos de la clozapina
Efecto adversoIncidenciaLetalidad de casos
Agranulocitosis3,8–8,0 ‰2,2–4,2 %
Hipomotilidad gastrointestinal4–8 ‰15–27,5 %
Cetoacidosis diabética1,2–3,1 ‰20–31 %

La letalidad del íleo ya establecido llega al 43,7 %.1 Es decir, de 5 a 7 veces la de la agranulocitosis, que es lo que monitorizamos cada semana.3

Y es mucho más frecuente de lo que parece cuando se mide en vez de preguntarse. El estreñimiento asociado a clozapina tiene una prevalencia agrupada del 31,2 % (IC 95 % 25,6–37,4), unas tres veces la de otros antipsicóticos (OR 3,02).4 Pero midiendo el tránsito con marcadores radiopacos:

Tiempo de tránsito colónico, medido
Otros antipsicóticos0 % con hipomotilidad23 h
Clozapina80 % con hipomotilidad104,5 h

0 h120 h

Mediana del tiempo de tránsito · p < 0,0001

Estudio transversal con marcadores radiopacos en pacientes hospitalizados.5 La hipomotilidad fue pancolónica y apareció con independencia de sexo, edad, etnia y duración del tratamiento; se correlacionó con la concentración plasmática de clozapina, no con los años de uso. La recomendación de los autores es literal: «se recomienda tratamiento laxante preventivo al iniciar clozapina».

Preguntar al paciente no sirve. Con cápsula de motilidad inalámbrica en 17 pacientes con clozapina sin disfunción digestiva conocida: dismotilidad en alguna región en el 82 %, multirregional en el 59 %, y solo el 18 % con estudio completamente normal. Vaciamiento gástrico retrasado en el 41 %, intestino delgado en el 71 %, colon en el 50 %.2

Dos frases de ese estudio que deberían cambiar la consulta: «el reporte subjetivo de estreñimiento tuvo baja sensibilidad para predecir la dismotilidad» y «el vaciamiento gástrico retrasado había pasado clínicamente desapercibido en todos los participantes».

El riesgo no está al principio: crece con los años. En la farmacovigilancia británica de 1992 a 2017, la letalidad pasó del 3 % en los primeros 4 años de tratamiento al 25 % a los 10–14 años. La dosis no distinguió a los fallecidos de los supervivientes; la duración del tratamiento sí (mediana 11,3 frente a 4,8 años).6 Esto invalida la práctica de vigilar solo al inicio.

Dos datos más de farmacovigilancia que enmarcan el problema. En Australia y Nueva Zelanda, sobre 43 132 personas que iniciaron clozapina, hubo 37 casos graves por 10 000 usuarios y 7 muertes por 10 000, con una letalidad notificada del 18 %, y «pocos» habían recibido laxantes. Los autores denuncian que la información de prescripción de los reguladores no menciona la hipomotilidad y reporta complicaciones digestivas graves a tasas de menos de 1 por 10 000: una diferencia de casi 40 veces.7 Y hay una noticia buena: tras las advertencias reforzadas de 2017 y 2020, las muertes notificadas en Reino Unido bajaron de 15 al año a 4.8 La intervención educativa funcionó, que es la mejor razón para que esto esté en una página como esta.

Letalidad de casos de tres efectos adversos de la clozapina
Agranulocitosislo que se monitoriza cada semana2,2–4,2 %
Hipomotilidad GIlo que no se monitoriza15–27,5 %
Cetoacidosis diabética20–31 %
Íleo ya establecido43,7 %

0 % de los casos50 %

Cada barra es el rango publicado, no un valor puntual.37 Compárense las dos primeras: la hipomotilidad tiene una incidencia parecida a la de la agranulocitosis y mata de cinco a siete veces más. La agranulocitosis se busca con un hemograma semanal obligatorio; la hipomotilidad, con una pregunta que el paciente responde mal.

Manejo del estreñimiento por clozapina

  1. Estudio pre-post con medición objetiva Laxante profiláctico desde el primer día

    El protocolo de Porirua, docusato más sena con macrogol 3350 en los casos resistentes, redujo el tránsito colónico mediano de 110 a 62 horas (p = 0,009) y la hipomotilidad grave del 64 % al 21 % (p = 0,031).9 Es un estudio de 14 pacientes, no aleatorizado; los propios autores escriben que «los ensayos controlados aleatorizados son el siguiente paso».

  2. Consenso Evitar anticolinérgicos concomitantes

    «Debe evitarse la coprescripción de fármacos anticolinérgicos en pacientes tratados con clozapina, ya que se asocian a mayor incidencia y letalidad del íleo».1 Choca de frente con el biperideno para la acatisia: en un paciente con clozapina, esa decisión hay que pensarla dos veces.

  3. Estudio pre-post, 1 194 ingresos Alerta automática en la historia clínica

    Una alerta digital de apoyo a la decisión subió la coprescripción de laxante regular en las primeras 24 horas del 67,0 % al 76,1 % y la de cualquier laxante del 87,3 % al 96,5 % (OR 3,49; IC 95 % 2,14–5,84).10

No afirmamos que «el docusato solo no basta», aunque se repita.El protocolo de Porirua usó docusato más sena desde el principio y nunca comparó el docusato en monoterapia contra la combinación. Y no existe ningún ECA de laxantes para la hipomotilidad por clozapina.

Sangrado digestivo por ISRS

Metaanálisis de 15 estudios de casos y controles (n = 393 268) más 4 cohortes: OR 1,66 (IC 95 % 1,44–1,92) con ISRS solo, y OR 4,25 (2,82–6,42) al añadir un AINE. El número necesario para dañar es de 3 177 en población de bajo riesgo y 881 en la de alto riesgo.11 La recomendación de los autores es tan sencilla como difícil de cumplir: comentar ese riesgo con el paciente antes de coprescribir.

Lo que hay que llevarse de aquí

  • La hipomotilidad por clozapina mata de 5 a 7 veces más que la agranulocitosis, y el riesgo crece con los años, no al principio: es lo contrario de lo que hace la agranulocitosis, que es lo que sí monitorizamos.

Las 11 fuentes de esta página

Numeradas para esta página. La lista completa del capítulo, con las 103 referencias y qué tipo de estudio es cada una, está en De dónde sale cada cifra.

  1. Cohen D. Clozapine and gastrointestinal hypomotility. CNS Drugs. 2017;31(12):1083-91. PMID 29230675. https://doi.org/10.1007/s40263-017-0481-5
  2. Every-Palmer S, Inns SJ, Grant E, Ellis PM. Effects of clozapine on the gut: cross-sectional study of delayed gastric emptying and small and large intestinal dysmotility. CNS Drugs. 2019;33(1):81-91. PMID 30456745. https://doi.org/10.1007/s40263-018-0587-4
  3. Cohen D, Bogers JPAM, van Dijk D, Bakker B, Schulte PFJ. Beyond white blood cell monitoring: screening in the initial phase of clozapine therapy. J Clin Psychiatry. 2012;73(10):1307-12. PMID 23140648. https://doi.org/10.4088/JCP.11r06977
  4. Shirazi A, Stubbs B, Gomez L, et al. Prevalence and predictors of clozapine-associated constipation: a systematic review and meta-analysis. Int J Mol Sci. 2016;17(6):863. PMID 27271593. https://doi.org/10.3390/ijms17060863
  5. Every-Palmer S, Nowitz M, Stanley J, et al. Clozapine-treated patients have marked gastrointestinal hypomotility, the probable basis of life-threatening gastrointestinal complications: a cross sectional study. EBioMedicine. 2016;5:125-34. PMID 27077119. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2016.02.020
  6. Handley SA, Every-Palmer S, Ismail A, Flanagan RJ. Clozapine-induced gastrointestinal hypomotility: presenting features and outcomes, UK pharmacovigilance reports, 1992-2017. Br J Psychiatry. 2022;220(6):355-63. PMID 35164895. https://doi.org/10.1192/bjp.2022.24
  7. Every-Palmer S, Ellis PM. Clozapine-induced gastrointestinal hypomotility: a 22-year bi-national pharmacovigilance study of serious or fatal slow gut reactions, and comparison with international drug safety advice. CNS Drugs. 2017;31(8):699-709. PMID 28623627. https://doi.org/10.1007/s40263-017-0448-6
  8. Flanagan RJ, Handley SA, James C, et al. Clozapine-induced gastrointestinal hypomotility: UK pharmacovigilance reports, 2018-2022. BJPsych Open. 2025;11(3):e79. PMID 40162866. https://doi.org/10.1192/bjo.2025.29
  9. Every-Palmer S, Ellis PM, Nowitz M, et al. The Porirua protocol in the treatment of clozapine-induced gastrointestinal hypomotility and constipation: a pre- and post-treatment study. CNS Drugs. 2017;31(1):75-85. PMID 27826741. https://doi.org/10.1007/s40263-016-0391-y
  10. Sundermann M, Every-Palmer S, Barclay M, Chin PKL. A clinical decision support alert to promote timely laxative use in in-patients prescribed clozapine. BJPsych Open. 2025;11(2):e51. PMID 40079118. https://doi.org/10.1192/bjo.2025.1
  11. Anglin R, Yuan Y, Moayyedi P, Tse F, Armstrong D, Leontiadis GI. Risk of upper gastrointestinal bleeding with selective serotonin reuptake inhibitors with or without concurrent nonsteroidal anti-inflammatory use: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2014;109(6):811-9. PMID 24777151. https://doi.org/10.1038/ajg.2014.82

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