7Ganancia de peso
A las seis semanas el paciente ha ganado tres kilos y dice que no le importa. A los dos años pesa quince más, ha dejado el fármaco por su cuenta y ha vuelto a ingresar. Entre esos dos momentos hubo doce semanas en las que la curva ya decía lo que iba a pasar, y nadie la miró.
El problema Los ensayos que sostienen las cifras de peso duran una mediana de seis semanas, así que los kilos que publican son el principio y no el techo.1 Y lo que predice la trayectoria a largo plazo no es la edad, ni el sexo, ni el IMC de partida: el único factor con certeza GRADE moderada es la curva de las primeras 12 semanas.2 Es decir, la decisión no se toma al prescribir; se toma a los tres meses, y abajo está con qué.
Por qué ocurre
Los mecanismos propuestos combinan 5-HT2C, H1 y muscarínicos M3, pero conviene decir cómo lo presentan las propias fuentes: como hipótesis. Los autores del mayor metaanálisis en red escriben que «los mecanismos centrales y periféricos que subyacen a los efectos de los antipsicóticos sobre los parámetros metabólicos son poco comprendidos».1
Lo que sí tiene datos humanos directos es el componente genético: en un metaanálisis de 46 muestras y 6 700 pacientes, 13 polimorfismos de 9 genes se asocian a la ganancia de peso, con los mayores tamaños de efecto en ADRA2A, DRD2, HTR2C y MC4R.3 El HTR2C es la evidencia humana más directa a favor del eje 5-HT2C.
Cuánto, y con qué fármaco
El que menos
−0,23 kg
Haloperidol (IC 95 % −0,83 a 0,36)
El que más
+3,01 kg
Clozapina (IC 95 % 1,78 a 4,24)
Metaanálisis en red de 100 ECA y 25 952 pacientes, con una duración mediana de solo 6 semanas.1 Esa mediana es la clave para leer la cifra: 3 kg en seis semanas son el principio y no el techo.
| Sin evidencia de ganancia | Con evidencia de ganancia |
|---|---|
| ziprasidona · haloperidol · flufenazina · aripiprazol · lurasidona · cariprazina · amisulprida · flupentixol | brexpiprazol · risperidona y paliperidona · quetiapina · iloperidona · sertindol · olanzapina · zotepina · clozapina |
Advertencia de los autores: la certeza fue baja o muy baja en 140 de 154 comparaciones (91 %), y se detectó sesgo de publicación en la comparación olanzapina frente a placebo.1
No publicamos los kilos fármaco a fármaco, solo los extremos y la clasificación cualitativa.Los valores intermedios con intervalo están en figuras y tablas suplementarias que no pudimos verificar. Interpolar entre los extremos sería inventar.En antidepresivos la evidencia es de otra naturaleza. No hay metaanálisis en red con kilos por molécula; lo que hay es una cohorte poblacional de 294 719 personas y 1,8 millones de personas-año: la incidencia de ganar ≥ 5 % del peso pasa de 8,1 a 11,2 por 100 personas-año con antidepresivo, con una razón de tasas ajustada de 1,21 (IC 95 % 1,19–1,22) y un NNH de 27 en el segundo año. El riesgo se mantiene al menos 6 años.4 Es una cohorte, no un ensayo, y los autores advierten de confusión residual.
Lo que predice la ganancia a largo plazo no es lo que se cree. En una revisión de 72 factores pronósticos sobre 27 estudios y 4 426 pacientes con primer episodio, ni la edad, ni el sexo, ni el IMC basal predicen la evolución del peso. El único factor con calificación GRADE moderada, la más alta del estudio, es la trayectoria del IMC en las primeras 12 semanas.2
Traducción práctica: la decisión de cambiar de fármaco o de intensificar no se toma mirando al paciente al empezar, sino mirando su curva a las 12 semanas.
Manejo
| Intervención | Diferencia de peso | Ensayos | Certeza |
|---|---|---|---|
| Semaglutida | −10,98 kg (−13,33 a −8,62) | 3 | Moderada |
| Liraglutida | −5,43 kg (−8,54 a −2,33) | 2 | Moderada |
| Topiramato | −3,95 kg (−5,89 a −2,02) | 5 | Moderada |
| Metformina | −3,86 kg (−5,02 a −2,70) | 16 | Moderada |
| Exenatida | −2,97 kg (−5,83 a −0,11) | 3 | Moderada |
Metaanálisis en red de 95 estudios, 39 intervenciones y 5 898 pacientes.5 Solo la semaglutida y la metformina lograron un cambio clínicamente significativo (≥ 5 %). La semaglutida gana en magnitud; la metformina tiene cinco veces más ensayos detrás, y eso también es un dato.
Metformina, en detalle
Es la intervención más estudiada y la que mejor resiste la repetición. Siete metaanálisis independientes sitúan el efecto entre −2,93 y −4,03 kg:
| Fuente | Diseño | Cambio de peso |
|---|---|---|
| Mizuno 2014 | 40 ECA, 19 intervenciones | −3,17 kg (−4,44 a −1,90) |
| de Silva 2016 | 12 ECA, n = 743 | −3,27 kg (−4,66 a −1,89); IMC −1,13 kg/m² |
| Cochrane 2022 | 17 ECA, n = 1 388 · prevención | −4,03 kg (−5,78 a −2,28) · certeza baja |
| Peng 2025 | 20 estudios, n = 1 070 | −3,32 kg (−4,57 a −2,07); efecto mantenido 12–24 semanas |
| Stogios 2026 | Metaanálisis en red, k = 16 | −3,86 kg (−5,02 a −2,70) · certeza moderada |
La dosis: 750 mg superó a 1 000 mg. En el metaanálisis en red con desglose por dosis, metformina 750 mg más intervención de estilo de vida fue lo más eficaz de todo (−7,5 kg), seguida de topiramato 200 mg (−7 kg) y metformina 750 mg sola (−5,7 kg). La de 1 000 mg quedó en −2,3 kg.6 Contraintuitivo, y por eso conviene decirlo.
Y hace falta tiempo. El tiempo para alcanzar la mitad del efecto máximo es de 45,5 semanas: la metformina no es una intervención de seis semanas.7
¿Profiláctica o de rescate? Es la pregunta clínica más útil y la que peor está respondida. La única metarregresión que compara ambas directamente no encontró diferencia en la magnitud de reducción de peso.6 El ECA que responderá la pregunta, la coprescripción de metformina al iniciar clozapina, está en marcha y no tiene resultados publicados que hayamos podido localizar.Solo encontramos el protocolo. Sus propios autores escriben que «no se han publicado ensayos que hayan investigado el efecto de metformina en atenuar la ganancia de peso en el momento del inicio de clozapina».
Metformina más allá del peso
Aquí entran las tres referencias que aportó el autor de este sitio, y conviene leerlas con precisión porque dicen cosas distintas:
- TRIO-BD, ECA cuádruple ciego de 26 semanas en depresión bipolar resistente con resistencia a la insulina: de 45 pacientes, 11 dejaron de cumplir criterios de resistencia a la insulina (10 con metformina y 1 con placebo; p = 0,0009), y esos «conversores» mejoraron significativamente en MADRS y funcionamiento global, con tamaños de efecto grandes.8 El matiz metodológico manda: la comparación principal es conversores frente a no conversores, que es un subgrupo definido después de la aleatorización, no metformina frente a placebo. Los autores lo llaman «estudio preliminar» y piden replicación.
- Cohorte del UK Biobank, 11 379 personas con diabetes tipo 2: el uso de metformina se asoció a menor riesgo de depresión (HR 0,771; IC 95 % 0,649–0,916). Para prevenir un caso de depresión por cada 1 000 pacientes hacen falta 8,3 meses de tratamiento.9 Es una cohorte con ponderación por propensión, no un ensayo.
- Revisión narrativa del papel de la metformina en enfermedad neuropsiquiátrica: propone efectos neuroinmunes, neuroplásticos y antioxidantes, pero es explícita en que «la mejor evidencia de beneficio clínico es a través de sus efectos hipoglucemiantes», y que los otros mecanismos están menos respaldados.10
Sobre cognición y síntomas, un metaanálisis de 12 estudios encontró una tendencia positiva a 24 semanas que no alcanza significación (DME −0,40; IC 95 % −0,82 a 0,01), y un estudio reportó empeoramiento de la memoria verbal a favor del placebo.11
Cambiar de antipsicótico: funciona, y tiene precio
En el ECA CAMP, 215 pacientes con IMC ≥ 27 y colesterol no-HDL ≥ 130 mg/dl fueron aleatorizados a cambiar a aripiprazol o a mantener su antipsicótico durante 24 semanas. El cambio bajó el colesterol no-HDL 20,2 frente a 10,8 mg/dl, produjo 2,9 kg más de pérdida de peso y bajó los triglicéridos 32,7 mg/dl. Pero la discontinuación del antipsicótico asignado fue del 43,9 % frente al 24,5 %: casi el doble.12 Todos los participantes de ambos brazos estaban además en un programa conductual de dieta y ejercicio.
No hay metaanálisis de intervención en estilo de vida para la ganancia de peso por antipsicóticos con cifras en kilos.Los metaanálisis en red afirman que las intervenciones no farmacológicas reducen el peso significativamente, pero no publican las cifras agrupadas. Lo único cuantificado es su efecto aditivo: metformina 750 mg sola −5,7 kg, con estilo de vida −7,5 kg.Las 12 fuentes de esta página
Numeradas para esta página. La lista completa del capítulo, con las 103 referencias y qué tipo de estudio es cada una, está en De dónde sale cada cifra.
- Pillinger T, McCutcheon RA, Vano L, et al. Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients with schizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and association with psychopathology: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2020;7(1):64-77. PMID 31860457. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30416-X
- Fitzgerald I, Sahm LJ, Byrne A, et al. Predicting antipsychotic-induced weight gain in first episode psychosis: a field-wide systematic review and meta-analysis. Eur Psychiatry. 2023;66(1):e42. PMID 37278237. https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2023.2417
- Zhang JP, Lencz T, Zhang RX, et al. Pharmacogenetic associations of antipsychotic drug-related weight gain: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Bull. 2016;42(6):1418-37. PMID 27217270. 46 muestras, 6.700 pacientes. https://doi.org/10.1093/schbul/sbw058
- Gafoor R, Booth HP, Gulliford MC. Antidepressant utilisation and incidence of weight gain during 10 years’ follow-up: population based cohort study. BMJ. 2018;361:k1951. PMID 29793997. https://doi.org/10.1136/bmj.k1951
- Stogios N, Agarwal SM, Maksyutynska K, et al. Pharmacological interventions for weight reduction in patients with schizophrenia treated with antipsychotics: a systematic review and network meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2026. PMID 42418179. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2026.1814
- Hegde NC, Mishra A, Maiti R, et al. Pharmacological interventions for antipsychotic-induced weight gain in schizophrenia: a network meta-analysis. Gen Hosp Psychiatry. 2024;90:12-21. PMID 38878592. https://doi.org/10.1016/j.genhosppsych.2024.06.003
- Chen X, Wang DD, Li ZP. Time course and dose effect of metformin on weight in patients with different disease states. Expert Rev Clin Pharmacol. 2020;13(10):1169-77. PMID 32940086. Tiempo hasta la mitad del efecto maximo: 45,5 semanas. https://doi.org/10.1080/17512433.2020.1822164
- Calkin CV, Chengappa KNR, Cairns K, et al. Treating insulin resistance with metformin as a strategy to improve clinical outcomes in treatment-resistant bipolar depression (TRIO-BD): a randomized, quadruple-masked, placebo-controlled clinical trial. J Clin Psychiatry. 2022;83(2):21m14022. PMID 35120288. n = 45. La comparacion principal es conversores frente a no conversores, un subgrupo posterior a la aleatorizacion, no metformina frente a placebo. https://doi.org/10.4088/JCP.21m14022
- Kang M, Liu H, Hui J, et al. Metformin use on the risks of depression and anxiety in people with type 2 diabetes. Commun Med (Lond). 2025;5(1):302. PMID 40691522. UK Biobank, 11.379 pacientes con diabetes tipo 2. https://doi.org/10.1038/s43856-025-01006-2
- Dodd S, Sominsky L, Siskind D, et al. The role of metformin as a treatment for neuropsychiatric illness. Eur Neuropsychopharmacol. 2022;64:32-43. PMID 36191545. Revision narrativa. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2022.09.002
- Battini V, Cirnigliaro G, Leuzzi R, et al. The potential effect of metformin on cognitive and other symptom dimensions in patients with schizophrenia and antipsychotic-induced weight gain: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Front Psychiatry. 2023;14:1215807. PMID 37502816. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2023.1215807
- Stroup TS, McEvoy JP, Ring KD, et al. A randomized trial examining the effectiveness of switching from olanzapine, quetiapine, or risperidone to aripiprazole to reduce metabolic risk (CAMP). Am J Psychiatry. 2011;168(9):947-56. PMID 21768610. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2011.10111609