1Hiperprolactinemia

Por qué ocurre

La dopamina inhibe de forma continua la secreción de prolactina actuando sobre los receptores D2 de los lactotropos hipofisarios. Bloquear el D2 quita ese freno. La clave anatómica es que la hipófisis está fuera de la barrera hematoencefálica: el efecto antipsicótico es central y el prolactinémico es periférico, así que se disocian. Los fármacos que penetran peor en el cerebro, como la amisulprida, la sulpirida y la risperidona, alcanzan más ocupación D2 hipofisaria a dosis terapéuticas y suben más la prolactina.¹

La hipótesis de disociación rápida explica una parte, porque la clozapina y la quetiapina se sueltan rápido del receptor, pero no basta: la amisulprida se disocia rápido y aun así es de las que más suben la prolactina. El haloperidol señala el límite por el otro lado: se disocia lento, y es el ejemplo canónico de slow-off en la hipótesis de Kapur y Seeman, y también sube mucho la prolactina, de modo que subir la prolactina no distingue a los rápidos de los lentos. El aripiprazol no la eleva porque su agonismo parcial mantiene una activación basal del D2 hipofisario.¹

Cuánto, y con qué fármaco

Los ocho fármacos con elevación significativa frente a placebo, en ese mismo metaanálisis, son olanzapina, asenapina, lurasidona, sertindol, haloperidol, amisulprida, risperidona y paliperidona, en un rango de +4,47 a +48,51 ng/ml.² La presencia de la lurasidona ahí es contraintuitiva y conviene no esconderla.

Todas de la misma revisión.¹ Cuidado al compararlas entre sí: los puntos de corte de los ensayos van de 11 a 50 ng/ml, así que parte de la diferencia entre filas es de definición, no de fármaco.

En niños y adolescentes es peor. Metaanálisis en red de 5 ECA y 989 pacientes pediátricos: risperidona 4–6 mg/día sube la prolactina +55,06 ng/ml (IC 95 % 40,53–69,58).³

Qué consecuencias tiene

• Menstruales y mamarias. Oligomenorrea o amenorrea en ~45 % de las mujeres con antipsicóticos convencionales; galactorrea ~19 %.⁴ En hombres el equivalente mamario es la ginecomastia, y también puede haber galactorrea, aunque es menos frecuente.⁴
• Óseas. Densidad mineral ósea más baja en psicosis que en controles: columna lumbar SMD −0,95 (IC 95 % −1,23 a −0,66), cadera −0,53. Una mayor proporción de hiperprolactinemia modera esa pérdida.⁵ Y la asociación aparece también dentro del propio tratamiento: en 83 varones de 7 a 17 años con risperidona durante una media de 2,9 años, el 49 % tenía hiperprolactinemia, y la prolactina se asoció de forma inversa a la densidad trabecular del radio (p < 0,03) ajustando por desarrollo puberal, talla e IMC.⁶ No hay cifra de riesgo de fractura atribuible a la hiperprolactinemia.Existe el dato de densidad ósea, pero no un estudio que traduzca eso a fracturas en esta población. En el estudio de varones, de 13 fracturas documentadas ninguna ocurrió en los hiperprolactinémicos. La etiología es multifactorial, con el tabaquismo y el sedentarismo, y no está controlada. Es decir: la palabra osteoporosis aquí está sostenida por densidad medida, no por fracturas contadas.
• Sexuales, con más cautela de la que se suele tener. Lo que se describe es pérdida de deseo en ambos sexos y, en hombres, disfunción eréctil y anorgasmia o eyaculación retardada.⁴ Pero la evidencia que lo atribuye a la prolactina es contradictoria e inconcluyente; «es altamente improbable que la elevación de prolactina sea la única causa». Dato que lo enmarca: ya hay disfunción sexual en ~50 % de las personas en riesgo ultra-alto de psicosis, antes de tomar ningún antipsicótico.¹ Los cuatro dominios y lo que funciona en cada uno están en Disfunciones sexuales.
• Cardiovascular, y el eslabón que falta. La prolactina se comporta como marcador pronóstico: en un metaanálisis de 23 596 adultos sin prolactinoma, estar en la categoría más alta de prolactina se asoció a más mortalidad total (HR ajustado 1,81; IC 95 % 1,43–2,30) y a más mortalidad cardiovascular (1,59; 1,04–2,42).⁷ Hay que leerlo con dos frenos: la heterogeneidad fue alta (I² del 82–89 % en los desenlaces cardiovasculares) y los propios autores piden validación antes de usar la prolactina para estratificar riesgo. Y falta el eslabón que convertiría esto en una razón para actuar.Esa cohorte es población general, no pacientes con hiperprolactinemia por antipsicóticos. No hay ningún estudio que demuestre que bajar la prolactina inducida por un antipsicótico reduzca eventos cardiovasculares. Lo más cercano, los agonistas dopaminérgicos en el prolactinoma, mejora peso, lípidos y glucosa de forma pequeña y con evidencia de calidad baja, y son desenlaces intermedios, no eventos.
• En adolescentes, y aquí conviene ir contra lo que se teme. Los efectos adversos atribuibles a la prolactina son mucho más frecuentes en chicas: 18,5 % frente a 3,3 % en chicos, en 400 adolescentes de 12 a 17 años seguidos dos años con paliperidona.⁸ Pero el retraso del crecimiento y de la pubertad, que es lo que más se teme, no apareció en ese seguimiento: sin cambios clínicamente relevantes en las puntuaciones z de talla, peso ni IMC, y cerca del 90 % de quienes completaron los dos años alcanzó estadios de Tanner 4–5.⁸ Es un estudio abierto, post hoc y financiado por el fabricante, y dos años no son la talla adulta final. No hay ningún estudio de talla adulta final tras hiperprolactinemia por antipsicóticos en la adolescencia.Haría falta seguir hasta el cierre epifisario a una cohorte expuesta en la pubertad. No existe. Lo que sí está medido en adolescentes es la densidad ósea, que está arriba y es distinta de la talla. Lo que sí enseña la clínica es que las cifras pueden ser enormes: en una chica de 15 años con autismo grave y risperidona 0,5 mg dos veces al día desde los 13, la prolactina estaba en 3.053 mU/l (normal 0–500), con galactorrea y amenorrea secundaria; bajó a 958 mU/l en doce meses con cabergolina y resonancia hipofisaria normal.⁹ Ese caso trae además el detalle que ninguna guía menciona: las extracciones solo pudieron hacerse bajo anestesia, en procedimientos que ya estaban programados. Vigilar la prolactina no siempre es tan fácil como escribirlo.
• Cáncer de mama. Existe una asociación epidemiológica prolactina–cáncer de mama, pero la causalidad no está establecida y la mayoría de estudios en pacientes tratados no encontraron riesgo aumentado. La prudencia razonable, más que la evidencia, aconseja evitar fármacos prolactinémicos con antecedente personal o familiar fuerte.¹

Manejo

1. Metaanálisis Añadir aripiprazol a dosis baja

   Es la estrategia con más evidencia, y con diferencia. Metaanálisis de 5 ECA y 639 pacientes: normalización de la prolactina en el 79,1 %, diferencia de riesgo frente a placebo 0,76 (IC 95 % 0,67–0,85).¹⁰ Otro metaanálisis en red de 62 ECA y 5 550 participantes sitúa el aripiprazol a menos de 5 mg/día como lo más eficaz de nueve estrategias comparadas: −65,52 ng/ml frente a placebo.¹¹ Una revisión sistemática lo dice sin rodeos: «en términos de niveles de evidencia, añadir aripiprazol es la primera opción a considerar».¹²

   Dos matices que cambian la práctica. Primero: 5 mg/día basta; por encima de 15 mg hay más sedación, insomnio y cefalea sin más eficacia.¹⁰ Segundo: funciona bien contra la hiperprolactinemia por risperidona y olanzapina, pero es menos eficaz contra la de las benzamidas, la amisulprida y la sulpirida.¹ Y una advertencia de procedencia: 19 de los 21 estudios de uno de los metaanálisis son de China continental.¹³

2. Estudios abiertos Cambiar a aripiprazol

   En 23 mujeres con hiperprolactinemia sintomática por risperidona o sulpirida, la prolactina bajó de 97,0 a 27,2 ng/ml durante la combinación y a 12,2 ng/ml al completar el cambio. En un estudio abierto de 269 pacientes, la prolactina volvió a rango normal en una semana.¹ No son ensayos aleatorizados: la revisión sistemática identificó 9 estudios de cambio y no pudo metaanalizarlos.¹²

3. Sin ensayo Reducir la dosis

   Tiene fundamento: el umbral de hiperprolactinemia está en el borde inferior de la ventana terapéutica, «lo que subraya la necesidad de usar la dosis más baja posible».¹ Pero no hay ningún ECA de reducción de dosis con la prolactina como desenlace.Es la estrategia que más se hace y la que menos se ha estudiado. Se recomienda por fisiopatología, no por ensayo.

4. Insuficiente Cabergolina o bromocriptina

   La revisión sistemática más completa encontró solo 6 estudios (3 de cabergolina, 2 de bromocriptina y 1 de terguride) y no pudo hacer metaanálisis.¹² Esta página no da cifras de eficacia ni de seguridad para los agonistas dopaminérgicos aquí.No hay datos agrupados, y el riesgo teórico que más importa, exacerbar la psicosis, tampoco está cuantificado en las fuentes revisadas.