Fármaco a fármaco, y las combinaciones
Los seis que pidió el autor, con el tiempo hasta concentración máxima, la semivida, el NNT frente a placebo y lo que cada uno cuesta. Y después, lo que de verdad hay detrás de mezclarlos.
Los seis
El NNT es frente a placebo para respuesta a las 2 horas, y sale de la misma figura para todos, así que se pueden comparar entre sí. Cuanto más bajo, mejor.
Olanzapina
NNT 3- Vía y dosis
- Intramuscular · 2,5–10 mg
- Concentración máxima
- 15–45 min
- Semivida
- 33–40 h
A favor. Es, con diferencia, el más estudiado para la agitación con psicosis o manía. NNT de 3 frente a placebo, el mejor del grupo junto con ziprasidona.
En contra. Hipotensión, y por eso la etiqueta dice que no se use a la vez que una benzodiacepina. Puede sedar más que los otros de segunda generación.
La interacción con benzodiacepinas es la regla que más se salta de toda esta página. No se queda en precaución de prospecto: hay acontecimientos adversos descritos con la combinación y por eso se evita. Si ya puso olanzapina y hace falta más, la siguiente dosis es de olanzapina, no de lorazepam.
Ziprasidona
NNT 3- Vía y dosis
- Intramuscular · 10–20 mg
- Concentración máxima
- 15–60 min
- Semivida
- 2–5 h
A favor. Efecto descrito ya a los 15 minutos, y menos riesgo de sobresedación que la olanzapina. Su semivida corta, de 2 a 5 horas, es una ventaja cuando lo que se quiere es reevaluar y no dormir.
En contra. De los de segunda generación, el de mayor riesgo de prolongación del QT.
Hay que reconstituirlo antes de inyectarlo, igual que la olanzapina. Parece un detalle logístico y es el motivo real de que en muchas urgencias se acabe poniendo haloperidol.
Haloperidol
NNT 4- Vía y dosis
- Intramuscular · 5–10 mg · oral 10–15 mg
- Concentración máxima
- 20–60 min (IM) · 2–6 h (oral)
- Semivida
- 10–37 h
A favor. Disponible en todas partes, barato, sin depresión respiratoria y con escasos efectos hemodinámicos. Satura el receptor D2 incluso a dosis muy bajas.
En contra. Más extrapiramidales agudos que cualquiera de los de segunda generación, y prolongación del QT. La distonía aguda puede aparecer en los primeros minutos.
Dos cosas que cambian la práctica. Primera: como el efecto no es proporcional a la dosis pero los extrapiramidales sí, subir la dosis compra efectos adversos y poco más, así que la vieja costumbre de repetir hasta 60 mg al día «hasta que se duerma» ya no se sostiene. Segunda: solo, sin nada que compense esos efectos, es difícil de justificar; eso está en las conclusiones de las DOS revisiones Cochrane de esta página, escrito por separado.
Aripiprazol
NNT 5- Vía y dosis
- Intramuscular · 5,25–15 mg
- Concentración máxima
- 60–180 min
- Semivida
- 75 h
A favor. Menos sedación que el lorazepam y menos somnolencia que la olanzapina. Es el único antipsicótico que no eleva la prolactina.
En contra. El NNT más alto del grupo: 5. Y el inicio más tardío de todos, entre 45 y 90 minutos, más que cualquier otro intramuscular. Más cefalea y mareo que el placebo. Algunos ensayos sugieren que es inferior a la olanzapina intramuscular.
Una consecuencia poco conocida de su agonismo parcial: por su altísima afinidad por el D2, puede desplazar del receptor a un antipsicótico administrado después y dejarlo sin efecto. Con una semivida de 75 horas, eso no dura una tarde. Pensarlo dos veces antes de usarlo como primera dosis en alguien a quien se va a titular otro fármaco.
Risperidona
- Vía y dosis
- Oral · 2–6 mg (solución o comprimido)
- Concentración máxima
- 60 min
- Semivida
- 3 h
A favor. Existe en solución, que es lo que la hace útil cuando el paciente acepta tomar algo pero no tragar una pastilla. Efecto descrito ya a los 30 minutos.
En contra. Más extrapiramidales agudos que los otros de segunda generación, aunque menos que el haloperidol. Los datos que la comparan con otros de su grupo son de calidad relativamente baja, y eso lo dice la propia revisión.
No tiene forma intramuscular de acción rápida: el inyectable de risperidona es el depot quincenal, que no sirve para nada en una agitación. Es un error de nombre que se comete.
No establecido.No aparece en la figura de NNT, que solo recoge formulaciones intramusculares, inhaladas o sublinguales.Quetiapina
- Vía y dosis
- Oral
Hasta ahora solo hay ensayos clínicos que describan el uso de quetiapina para agitación en trastornos neurocognitivos. Para la agitación aguda no aparece en la tabla de Citrome 2024, no tiene forma intramuscular y no está aprobada en ninguna agencia. Clínicamente, sin embargo, está descrito que dosis de 50 a 150 mg pueden ser útiles para controlar la agitación en pacientes que aceptan antipsicóticos orales. Dados los efectos anticolinérgicos a dosis más altas, importa vigilar el riesgo de hipotensión, sobre todo en pacientes con riesgo de deshidratación, como los episodios psicóticos descompensados y la manía. Lo único medido que este sitio puede citar sale del estudio observacional japonés de la otra página: fue la más lenta de las cuatro vías orales, con 46,6 minutos de mediana hasta calmarse frente a 30,0 de la asenapina sublingual (RR 0,39; 0,20 a 0,78; p = 0,007). Eso es práctica real con confusión por indicación, no un ensayo.
No establecido.Sin ensayo aleatorizado de quetiapina para agitación aguda en las fuentes de esta carpeta.Las combinaciones, con su calidad delante
Cada fila dice primero qué calidad tiene la evidencia y después qué encontró. Es al revés de como suele contarse, y es deliberado: aquí casi todo se cita con una seguridad que los propios autores no tienen.
Haloperidol + prometazina frente a haloperidol solo
No tranquilo ni dormido a los 30 minutos: RR 0,65 (0,49 a 0,87); n = 316, 1 ensayo.
La cifra que importa de este ensayo no es la eficacia, sino que hubo diez distonías agudas en el brazo de haloperidol solo y ninguna en el de la combinación, y el ensayo se paró antes de tiempo porque el haloperidol solo se consideró demasiado tóxico. Es, de toda esta página, el dato de mayor calidad y el que menos se cita.
Huf G, Alexander J, Gandhi P, Allen MH. Haloperidol plus promethazine for psychosis-induced aggression. Cochrane Database Syst Rev. 2016;(11):CD005146. · doi:10.1002/14651858.CD005146.pub3
Haloperidol + prometazina frente a olanzapina intramuscular
RR 0,60 (0,22 a 1,61); n = 300, 1 ensayo.
Las dos tranquilizan y no se separan. El intervalo cruza el 1 con holgura: esto no dice que una sea mejor.
Huf G, Alexander J, Gandhi P, Allen MH. Haloperidol plus promethazine for psychosis-induced aggression. Cochrane Database Syst Rev. 2016;(11):CD005146. · doi:10.1002/14651858.CD005146.pub3
Haloperidol + prometazina frente a haloperidol + midazolam
Sedación excesiva: RR 0,12 (0,03 a 0,49); n = 117, 2 ensayos. Necesidad de sujeción a las 12 h: RR 0,24 (0,10 a 0,55); n = 60.
Aquí está la respuesta sobre el midazolam. La escala de sedación de Ramsay señala a haloperidol + midazolam como la más sedante de las dos, y la sedación excesiva fue mucho menos frecuente con prometazina. Los revisores lo resumen en una frase que conviene tener presente: el midazolam con haloperidol seda deprisa, pero ese efecto no dura mucho, y de ahí las sujeciones a las 12 horas.
Huf G, Alexander J, Gandhi P, Allen MH. Haloperidol plus promethazine for psychosis-induced aggression. Cochrane Database Syst Rev. 2016;(11):CD005146. · doi:10.1002/14651858.CD005146.pub3
Haloperidol + prometazina frente a midazolam solo
RR 2,90 (1,75 a 4,8) a favor del midazolam; n = 301, 1 ensayo.
El midazolam solo tranquiliza más deprisa que la combinación, y con evidencia de calidad alta. El precio está en el reverso: 1 de cada 151 con midazolam tuvo una parada respiratoria revertida sobre la marcha, y 1 de cada 150 con la combinación, una convulsión igualmente revertida. Ninguno murió.
Huf G, Alexander J, Gandhi P, Allen MH. Haloperidol plus promethazine for psychosis-induced aggression. Cochrane Database Syst Rev. 2016;(11):CD005146. · doi:10.1002/14651858.CD005146.pub3
Antipsicótico + benzodiacepina frente a haloperidol solo · Agitación moderada
OR 12,93 (ICr 3,00 a 50,91); RR 1,58. Sedación a los 15–30 min. n = 3 411 en 18 ensayos.
La respuesta a la pregunta con la que nació esta carpeta, y ya no descansa en veinte pacientes. En agitación moderada, frente al haloperidol solo, la combinación multiplica por trece las probabilidades de sedar a los veinte minutos, y también ganan la benzodiacepina sola (OR 5,52; 1,37 a 21,02) y otros antipsicóticos (OR 4,54; 1,35 a 14,45). Los tres intervalos excluyen el 1. Dicho al revés, que es como se lee mejor: el haloperidol solo aparece entre lo menos eficaz de la red.
Siafis S, Philipona F, Nomura N, Milosavljević F, Chalkou K, Schneider-Thoma J, et al. Comparative effectiveness and safety of pharmacological treatments for rapid tranquilisation in emergency settings: a systematic review and individual participant data network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2026;13(7):567-80. 18 ensayos, 3 411 participantes, ocho regiones. Datos individuales de 13 ensayos (2 705 participantes). PROSPERO CRD42023402365. · doi:10.1016/S2215-0366(26)00097-0
Antipsicótico + benzodiacepina frente a haloperidol solo · Agitación grave
OR 4,86 (ICr 1,28 a 17,54); RR 1,73. n = 3 411 en 18 ensayos.
En agitación grave la combinación sigue ganando, pero es la única que lo hace con claridad: la benzodiacepina sola (OR 2,09; 0,58 a 6,99) y los otros antipsicóticos (OR 1,70; 0,62 a 4,59) se quedan con el intervalo cruzando el 1. Separar moderada de grave importa, porque la respuesta no es la misma en las dos.
Siafis S, Philipona F, Nomura N, Milosavljević F, Chalkou K, Schneider-Thoma J, et al. Comparative effectiveness and safety of pharmacological treatments for rapid tranquilisation in emergency settings: a systematic review and individual participant data network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2026;13(7):567-80. 18 ensayos, 3 411 participantes, ocho regiones. Datos individuales de 13 ensayos (2 705 participantes). PROSPERO CRD42023402365. · doi:10.1016/S2215-0366(26)00097-0
Lo que cuesta cada opción, en el mismo metaanálisis
Extrapiramidales con haloperidol: OR 10 a 50. Hipotensión con benzodiacepina: OR 2,54 a 11,62.
El reverso, que es lo que convierte una tabla de eficacia en una decisión. El haloperidol solo, además de aparecer entre lo menos eficaz, es el que más extrapiramidales produce. Las benzodiacepinas, solas o en combinación, son las que más hipotensión dan, y solas añaden arritmia y eventos respiratorios frente a otros antipsicóticos (OR 1,86 a 2,62). No hay opción gratis: hay una elección entre efectos adversos distintos.
Siafis S, Philipona F, Nomura N, Milosavljević F, Chalkou K, Schneider-Thoma J, et al. Comparative effectiveness and safety of pharmacological treatments for rapid tranquilisation in emergency settings: a systematic review and individual participant data network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2026;13(7):567-80. 18 ensayos, 3 411 participantes, ocho regiones. Datos individuales de 13 ensayos (2 705 participantes). PROSPERO CRD42023402365. · doi:10.1016/S2215-0366(26)00097-0
Haloperidol + lorazepam frente a lorazepam solo · por qué se deja citado
Mejoría a los 60 minutos, p < 0,05 · n = 20 (11 frente a 9).
Hasta 2026, este era el ensayo que sostenía la práctica más extendida del mundo, y tiene veinte pacientes. Se deja aquí a propósito, porque la lección no es su resultado sino su tamaño. A favor: la proporción que mejoró a los 60 minutos fue mayor con la combinación. En contra, y lo dicen sus autores: el análisis de medidas repetidas NO encontró diferencias entre grupos, y la potencia era baja por el tamaño. La conclusión del metaanálisis de datos individuales apunta en la misma dirección que él, pero eso se sabe ahora y no se sabía entonces, y durante veintiocho años se recetó como si se supiera.
Bieniek SA, Ownby RL, Penalver A, Dominguez RA. A double-blind study of lorazepam versus the combination of haloperidol and lorazepam in managing agitation. Pharmacotherapy. 1998;18(1):57-62. · PMID 9469682
Benzodiacepina + antipsicótico frente a la benzodiacepina sola
Sin diferencias claras en ningún desenlace.
La revisión Cochrane que reunió todo lo que existe sobre esta comparación no encontró ninguna diferencia clara, y calificó de muy baja la calidad de todo ello. Su conclusión es explícita: añadir una benzodiacepina a otro fármaco no parece aportar una ventaja clara y sí puede añadir efectos adversos innecesarios.
Zaman H, Sampson SJ, Beck ALS, Sharma T, Clay FJ, Spyridi S, Zhao S, Gillies D. Benzodiazepines for psychosis-induced aggression or agitation. Cochrane Database Syst Rev. 2017;(12):CD003079. · doi:10.1002/14651858.CD003079.pub4
Benzodiacepina + antipsicótico frente al mismo antipsicótico solo
Mejoría: RR 1,17 (0,93 a 1,46); n = 185, 4 ensayos. Sedación: RR 1,75 (1,14 a 2,67); n = 172, 3 ensayos.
Todos los ensayos usaron haloperidol. La combinación no mejoró más, porque el intervalo cruza el 1, pero sedó más, y ese intervalo no lo cruza. Dicho de otro modo: lo que la benzodiacepina añadió de forma demostrable fue sueño, no mejoría.
Zaman H, Sampson SJ, Beck ALS, Sharma T, Clay FJ, Spyridi S, Zhao S, Gillies D. Benzodiazepines for psychosis-induced aggression or agitation. Cochrane Database Syst Rev. 2017;(12):CD003079. · doi:10.1002/14651858.CD003079.pub4
Benzodiacepina sola frente a haloperidol solo
Sedación a las 16 h: RR 1,13 (0,83 a 1,54); n = 434, 8 ensayos. Extrapiramidales: RR 0,13 (0,04 a 0,41); n = 233, 6 ensayos.
Empatan en sedación, y la benzodiacepina produce muchos menos extrapiramidales. Un ensayo pequeño encontró que mejoraron menos con benzodiacepina que con olanzapina (RR 1,84; 1,06 a 3,18), pero era de calidad muy baja.
Zaman H, Sampson SJ, Beck ALS, Sharma T, Clay FJ, Spyridi S, Zhao S, Gillies D. Benzodiazepines for psychosis-induced aggression or agitation. Cochrane Database Syst Rev. 2017;(12):CD003079. · doi:10.1002/14651858.CD003079.pub4
Las mezclas que tienen nombre propio
«5 y 5»
Haloperidol 5 mg + midazolam 5 mg
La combinación con inicio más rápido de las que se usan. Lo que la evidencia añade, y no suele acompañar al nombre, es que ese efecto no dura: en el ensayo que la comparó con haloperidol + prometazina hubo más sedación excesiva y cuatro veces más necesidad de sujeción a las 12 horas.
«B52»
Difenhidramina 50 mg + haloperidol 5 mg + midazolam 2 mg
Añade el anticolinérgico a la mezcla anterior. El anticolinérgico tiene una razón de ser bien fundada, que es la distonía aguda, pero la mezcla de tres como tal no se ha ensayado en ninguna de las fuentes de esta carpeta. Se usa porque cada pieza tiene sentido por separado, que no es lo mismo que estar probada junta.
No establecido.La mezcla de tres, como tal, no se ha ensayado en ninguna de las fuentes de esta carpeta.El anticolinérgico: qué previene y qué no
El anticolinérgico previene la DISTONÍA, no la acatisia
Benztropina, difenhidramina o prometazina por vía parenteral resuelven la distonía aguda, y hay clínicos que las coadministran de rutina con el haloperidol para prevenirla. Para la acatisia es otra historia: no está claro que el anticolinérgico sirva, y es más probable que responda a benzodiacepinas o betabloqueantes. Confundir las dos cosas lleva a repetir un anticolinérgico que no va a funcionar mientras el paciente sigue sin poder estarse quieto.
Y la acatisia, en este contexto, es contraproducente de una forma particular
El objetivo es calmar. Una acatisia inducida por el propio tratamiento agita más, y se parece lo bastante a la agitación de base como para que la respuesta instintiva, que es otra dosis del mismo antipsicótico, sea exactamente la equivocada.
La benzodiacepina y el antipsicótico se compensan mutuamente
La benzodiacepina protege en parte de los extrapiramidales, sobre todo de la acatisia; y el antipsicótico previene la agitación paradójica que puede producir la benzodiacepina sola. Ese es el argumento teórico de la combinación, y conviene distinguirlo de su evidencia empírica, que es la de la tabla de arriba.
Zareifopoulos N, Panayiotakopoulos G. Treatment options for acute agitation in psychiatric patients: theoretical and empirical evidence. Cureus. 2019;11(11):e6152. · doi:10.7759/cureus.6152
Las fuentes de esta página
- Citrome L, Correll CU, San L, Zeller SL, Madden S, Gutierrez J, Lopez-Toledano M, Misra SN, Carrazana E, Rabinowicz AL. Alternative approaches for addressing acute agitation in schizophrenia and bipolar disorder. Prim Care Companion CNS Disord. 2024;26(1):23nr03596. · doi:10.4088/PCC.23nr03596Revisión narrativa. De su tabla 1 salen los tiempos hasta concentración máxima, las semividas y los rangos de dosis; de su figura 1, los NNT.
- Zareifopoulos N, Panayiotakopoulos G. Treatment options for acute agitation in psychiatric patients: theoretical and empirical evidence. Cureus. 2019;11(11):e6152. · doi:10.7759/cureus.6152Revisión narrativa, acceso abierto CC BY 3.0. Es la fuente del razonamiento sobre anticolinérgicos y sobre lo que cada fármaco de la combinación compensa del otro.
- Zaman H, Sampson SJ, Beck ALS, Sharma T, Clay FJ, Spyridi S, Zhao S, Gillies D. Benzodiazepines for psychosis-induced aggression or agitation. Cochrane Database Syst Rev. 2017;(12):CD003079. · doi:10.1002/14651858.CD003079.pub420 ensayos, 695 pacientes. Los propios autores califican de baja o muy baja la calidad de la evidencia de casi todos los desenlaces.
- Huf G, Alexander J, Gandhi P, Allen MH. Haloperidol plus promethazine for psychosis-induced aggression. Cochrane Database Syst Rev. 2016;(11):CD005146. · doi:10.1002/14651858.CD005146.pub36 ensayos, 1.367 pacientes. La única de esta carpeta con desenlaces de calidad ALTA.
- Bieniek SA, Ownby RL, Penalver A, Dominguez RA. A double-blind study of lorazepam versus the combination of haloperidol and lorazepam in managing agitation. Pharmacotherapy. 1998;18(1):57-62. · PMID 9469682VEINTE pacientes: 11 con lorazepam solo y 9 con la combinación. Es el ensayo que sostiene la práctica más extendida del mundo.
- Muir-Cochrane E, Oster C, Gerace A, Dawson S, Damarell R, Grimmer K. The effectiveness of chemical restraint in managing acute agitation and aggression: a systematic review of randomized controlled trials. Int J Ment Health Nurs. 2020;29(2):110-126. · doi:10.1111/inm.1265421 ensayos, 3.788 pacientes, 31 desenlaces distintos medidos de forma inconsistente.
- Taming the SRU. Agitation (blog de urgencias del University of Cincinnati).DIVULGACIÓN, no fuente primaria. Enlace aportado por el autor. De aquí salen las mezclas con nombre propio («5 y 5», «B52») y el criterio pediátrico de repetir el mismo fármaco.
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