La pregunta clínica rara vez es «¿funciona este fármaco?» sino «¿cuál de todos, para este paciente?». El mayor análisis en red disponible reúne 402 ensayos y 53 463 participantes sobre 32 agentes orales, y su lectura es contraintuitiva: casi todos superan al placebo, las diferencias de eficacia entre moléculas son en su mayoría graduales y no discretas, y lo que verdaderamente las separa es el perfil de efectos adversos. La elección debe partir, por tanto, del efecto que el paciente menos puede permitirse tolerar.
MedidaSMD del cambio global de síntomas frente a placebo (mediana del conjunto)
PoblaciónAdultos con esquizofrenia multiepisodio en fase aguda (402 ensayos, 53 463 participantes)
AlcanceEstimaciones individuales por molécula, no un efecto de clase. Seis de los 32 agentes no alcanzaron significación frente a placebo. La confianza en la evidencia fue con frecuencia baja o muy baja, sobre todo en los agentes antiguos
Casi todos los agentes superan al placebo, pero con efectos modestos y muy solapados: la elección se decide por tolerabilidad, no por eficacia.
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
¿Qué evidencia tiene cada fármaco en la esquizofrenia aguda del adulto multiepisodio?
La red de Huhn cubre 32 antipsicóticos orales, 402 estudios y 53 463 pacientes, así que aquí casi nadie se apoya solo en su clase. El problema es otro y es peor: seis de los 32 no alcanzan significación estadística frente a placebo pese a tener sus propios ensayos. Tener ensayo y no separar no es lo mismo que no tener ensayo, y por eso esos casos van etiquetados aparte.
| Etiqueta | Significa |
|---|---|
| Propia | Hay ensayos aleatorizados controlados con placebo de ese fármaco en esta indicación. |
| Propia, con reparos | Los hay, pero son discordantes entre sí, pequeños, antiguos o con alto riesgo de sesgo. Cuentan, pero no sostienen una afirmación rotunda. |
| De clase | No hay ensayo de ese fármaco en esta indicación. Lo que se afirma viene de su clase, de otro trastorno, o de estudios abiertos. |
| Hueco | No se ha localizado ningún ensayo. Se deja escrito para que el vacío se vea, en vez de desaparecer del listado. |
El nivel no es una nota de calidad. «De clase» no quiere decir que el fármaco no funcione: quiere decir que no se ha mirado. Y «propia» no quiere decir que funcione bien. Son dos ejes distintos, y confundirlos es justo lo que esta tabla existe para evitar.
Vista 1 · Por fármaco 19 fármacos
La vista de consulta: voy a recetar esto, qué hay detrás.
| Fármaco | Evidencia | Cifra que la resume | Fuente |
|---|---|---|---|
| Clozapina | Propia | La mayor de la red en síntomas globales: SMD −0,89 (ICr −1,08 a −0,71). También la mejor en negativos (−0,62) y la que menos antiparkinsonianos obliga a usar (RR 0,46) | Huhn 2019 |
| Amisulprida | Propia | La mejor en síntomas positivos: SMD −0,69 (ICr −0,86 a −0,52) | Huhn 2019 |
| Sulpirida | Propia | La mejor en síntomas depresivos: SMD −0,90 (ICr −1,36 a −0,44) | Huhn 2019 |
| Olanzapina | Propia | De las más eficaces en síntomas globales; coste metabólico alto (ver el mapa de calor) | Huhn 2019 |
| Risperidona | Propia | De las más eficaces en síntomas globales; elevación de prolactina marcada | Huhn 2019 |
| Paliperidona | Propia | Eficaz, pero la mayor elevación de prolactina de la red: +48,51 ng/mL (43,52 a 53,51) | Huhn 2019 |
| Haloperidol | Propia | Eficacia en la banda media de la red; carga extrapiramidal alta | Huhn 2019 |
| Zotepina | Propia | Separa del placebo, pero es la que más peso hace ganar: +3,21 kg (2,10 a 4,31) | Huhn 2019 |
| Zuclopentixol | Propia | Separa del placebo, con la peor sedación de la red: RR 10,20 (4,72 a 29,41) | Huhn 2019 |
| Sertindol | Propia | Separa del placebo; la mayor prolongación del QTc: +23,90 ms (20,56 a 27,33) | Huhn 2019 |
| Lurasidona | Propia | Eficacia modesta; la única que acorta el QTc en la red: −2,21 ms (−4,54 a 0,15) | Huhn 2019 |
| Ziprasidona | Propia | Eficacia modesta; la que menos peso hace ganar: −0,16 kg (−0,73 a 0,40) | Huhn 2019 |
| Brexpiprazol | Propia | El menor efecto sobre síntomas positivos de los que sí separan: SMD −0,17 (−0,31 a −0,04) | Huhn 2019 |
| Pimozida | Propia, con reparos peor tolerada | La peor retención de la red (RR de abandono 1,15) y 6,14 veces más uso de antiparkinsonianos | Huhn 2019 |
| Flupentixol | Propia, con reparos no separa en negativos ni en depresivos | Negativos SMD −0,10 (−0,45 a 0,25) y depresivos +0,04 (−0,39 a 0,47): ambos cruzan el cero | Huhn 2019 |
| Levomepromazina | Propia, con reparos no separa | El extremo inferior de la red: SMD −0,03 (ICr −0,59 a 0,52). No se distingue del placebo | Huhn 2019 |
| Flufenazina y trifluoperazina | Propia, con reparos no alcanzan significación | Están entre los seis fármacos que no separan del placebo con significación estadística, pese a llevar décadas en uso | Huhn 2019 |
| Xanomelina y trospio | De clase posterior a la red | No está en Huhn 2019: se aprobó después. Sus ensayos propios existen y son positivos, pero no ha entrado en ninguna comparación en red, así que no se puede ordenar frente a los demás | Fuera del alcance de Huhn 2019 |
| Pimavanserina | De clase otra indicación | Sus ensayos son de psicosis en la enfermedad de Parkinson, no de esquizofrenia. Lo que se diga de ella aquí es extrapolación | Fuera del alcance de Huhn 2019 |
Vista 2 · Por nivel de evidencia 2 sin ensayo propio
La vista de argumento. De los 19 fármacos que aparecen en esta indicación, 17 tienen ensayo propio —con o sin reparos— y 2 no lo tienen: se recetan apoyándose en la clase, en otro trastorno o en nada.
Propia 13 de 19
- Clozapina — La mayor de la red en síntomas globales: SMD −0,89 (ICr −1,08 a −0,71). También la mejor en negativos (−0,62) y la que menos antiparkinsonianos obliga a usar (RR 0,46)
- Amisulprida — La mejor en síntomas positivos: SMD −0,69 (ICr −0,86 a −0,52)
- Sulpirida — La mejor en síntomas depresivos: SMD −0,90 (ICr −1,36 a −0,44)
- Olanzapina — De las más eficaces en síntomas globales; coste metabólico alto (ver el mapa de calor)
- Risperidona — De las más eficaces en síntomas globales; elevación de prolactina marcada
- Paliperidona — Eficaz, pero la mayor elevación de prolactina de la red: +48,51 ng/mL (43,52 a 53,51)
- Haloperidol — Eficacia en la banda media de la red; carga extrapiramidal alta
- Zotepina — Separa del placebo, pero es la que más peso hace ganar: +3,21 kg (2,10 a 4,31)
- Zuclopentixol — Separa del placebo, con la peor sedación de la red: RR 10,20 (4,72 a 29,41)
- Sertindol — Separa del placebo; la mayor prolongación del QTc: +23,90 ms (20,56 a 27,33)
- Lurasidona — Eficacia modesta; la única que acorta el QTc en la red: −2,21 ms (−4,54 a 0,15)
- Ziprasidona — Eficacia modesta; la que menos peso hace ganar: −0,16 kg (−0,73 a 0,40)
- Brexpiprazol — El menor efecto sobre síntomas positivos de los que sí separan: SMD −0,17 (−0,31 a −0,04)
Propia, con reparos 4 de 19
- Pimozida (peor tolerada) — La peor retención de la red (RR de abandono 1,15) y 6,14 veces más uso de antiparkinsonianos
- Flupentixol (no separa en negativos ni en depresivos) — Negativos SMD −0,10 (−0,45 a 0,25) y depresivos +0,04 (−0,39 a 0,47): ambos cruzan el cero
- Levomepromazina (no separa) — El extremo inferior de la red: SMD −0,03 (ICr −0,59 a 0,52). No se distingue del placebo
- Flufenazina y trifluoperazina (no alcanzan significación) — Están entre los seis fármacos que no separan del placebo con significación estadística, pese a llevar décadas en uso
De clase 2 de 19
- Xanomelina y trospio (posterior a la red) — No está en Huhn 2019: se aprobó después. Sus ensayos propios existen y son positivos, pero no ha entrado en ninguna comparación en red, así que no se puede ordenar frente a los demás
- Pimavanserina (otra indicación) — Sus ensayos son de psicosis en la enfermedad de Parkinson, no de esquizofrenia. Lo que se diga de ella aquí es extrapolación
Vista 3 · Por síntesis en red 3 síntesis
Tres síntesis del mismo grupo, con años y preguntas distintas. Ojo al comparar sus cifras: Leucht 2013 publica los SMD en positivo y Huhn 2019 en negativo. Son el mismo sentido —a favor del fármaco—, y la clozapina sale igual de primera en ambas (0,88 y −0,89): lo que cambia es el convenio de signo, no el resultado.
| Síntesis | Base | Desenlace | Resultado destacado |
|---|---|---|---|
| Huhn 2019 (Lancet) | 402 estudios, 53 463 pacientes, 32 antipsicóticos | Síntomas globales, más 8 de eficacia y 8 de seguridad | De clozapina −0,89 a levomepromazina −0,03; la certeza fue a menudo baja o muy baja |
| Leucht 2013 (Lancet) | 212 ensayos, 43 049 pacientes, 15 antipsicóticos | Síntomas globales | Clozapina 0,88 (ICr 0,73–1,03), la primera de la lista. Aquí los 15 superaban al placebo con significación: la red de 2019, al triplicar los fármacos, es la que encuentra los seis que no |
| Leucht 2017 (Am J Psychiatry) | 167 ensayos, 28 102 pacientes | Fármaco frente a placebo, no entre fármacos | SMD 0,47 global, 0,38 al corregir el sesgo de publicación; solo el 23 % logra buena respuesta frente al 14 % con placebo |
Huecos declarados. Esta primera versión cubre la fase aguda del adulto multiepisodio, que es lo que Huhn 2019 analiza: quedan fuera el primer episodio, la esquizofrenia resistente, los síntomas negativos predominantes y la prevención de recaídas, que son cuatro preguntas distintas con sus propias redes. De los 32 fármacos de la red aparecen aquí los que tienen cifra publicada en el resumen; el resto queda pendiente del texto completo. Los inyectables de acción prolongada tampoco entran: Huhn 2019 analiza orales.
Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J, et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia. Lancet. 2019;394(10202):939-51. doi:10.1016/S0140-6736(19)31135-3 · PMID 31303314. — Leucht S, Cipriani A, Spineli L, et al. Lancet. 2013;382(9896):951-62. doi:10.1016/S0140-6736(13)60733-3 · PMID 23810019. — Leucht S, Leucht C, Huhn M, et al. Am J Psychiatry. 2017;174(10):927-42. doi:10.1176/appi.ajp.2017.16121358 · PMID 28541090. Referencias localizadas y verificadas en PubMed.
Primera línea
Resultado que sorprende a muchos: su SMD frente a placebo fue de −0,56 (CrI −0,75 a −0,38), superior al del haloperidol (−0,47) y comparable al de olanzapina (−0,56) y risperidona (−0,55). Redujo además la discontinuación por cualquier causa (RR 0,79; 0,68–0,91).
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
Carga motora considerable: uso de antiparkinsonianos con RR 2,64 (1,32–3,92). En CATIE fue el agente con más abandonos por efectos extrapiramidales. Los datos que lo sostienen provienen de menos participantes (n=378) que los del haloperidol (n=4400), de modo que su intervalo es más ancho.
Lieberman JA, et al. N Engl J Med 2005;353:1209-23. https://doi.org/10.1056/NEJMoa051688
Es el agente con más datos del grupo (n=4400): SMD −0,47 (CrI −0,53 a −0,41), con el intervalo más estrecho y por tanto la estimación más precisa. Reduce la discontinuación frente a placebo (RR 0,90; 0,85–0,95) y su aumento de peso es de solo 0,54 kg (0,15–0,95).
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
El precio es motor y endocrino: antiparkinsonianos con RR 3,12 (2,74–3,50), acatisia con RR 3,76 (2,99–4,61) y elevación de prolactina de 18,49 ng/mL (15,60–21,39). En un paciente joven preocupado por la disfunción sexual o por la rigidez, ese perfil pesa más que dos centésimas de SMD.
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
Segunda línea
SMD −0,44 (CrI −0,57 a −0,31), muy cerca de la mediana del conjunto (−0,42). Menor carga motora que el haloperidol: antiparkinsonianos con RR 2,17 (1,48–2,91).
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
Aumento de peso de 2,37 kg (1,43–3,32), más de cuatro veces el del haloperidol, y sedación marcada. Su discontinuación no se diferenció de placebo (RR 0,91; CrI 0,79–1,01).
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
Tercera línea / especial
Siguen siendo opciones accesibles y baratas, relevantes en sistemas con recursos limitados, donde los agentes de segunda generación pueden no ser asequibles.
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
Ninguna de las dos alcanzó significación frente a placebo: SMD −0,24 (CrI −0,62 a 0,13; n=53) y −0,24 (CrI −0,53 a 0,05; n=123). Es importante leerlo bien: no demuestra ineficacia, sino que los datos son insuficientes. La flufenazina presentó además la acatisia más alta de las fenotiazinas analizadas (RR 12,16; 1,47–14,44).
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
1Según el análisis en red de 32 agentes, ¿cuál fue la mediana de los efectos individuales frente a placebo?
Los efectos individuales oscilaron entre −0,89 (clozapina) y −0,03 (levomepromazina), con una mediana de −0,42.
2En ese análisis, la perfenazina obtuvo un SMD de:
SMD −0,56 (CrI −0,75 a −0,38), por encima del haloperidol (−0,47) y comparable a olanzapina y risperidona.
3Flufenazina y trifluoperazina no alcanzaron significación frente a placebo. ¿Qué se concluye?
Los intervalos cruzan el cero con muy pocos participantes (n=53 y n=123). Ausencia de evidencia no equivale a evidencia de ausencia.
4¿Cuál fue la conclusión central de los autores sobre eficacia frente a efectos adversos?
Esa asimetría es la razón por la que la elección se guía por tolerabilidad y no por rankings de eficacia.
5¿Qué advertencia metodológica hicieron los autores sobre los agentes antiguos?
Al disponer de menos datos, sus intervalos son más anchos y la confianza en la evidencia, con frecuencia baja o muy baja.
Material educativo. Las líneas de tratamiento reflejan las guías citadas y pueden variar según el contexto clínico y la región. No reemplaza el criterio profesional.