Trastorno de ansiedad generalizada (adultos)

Los abandonos por efectos adversos fueron del 13,4 % frente al 5,4 % con placebo en la comparación agrupada con venlafaxina XR. Y conviene fijar la escala: −3,13 puntos en una HAM-A de 0 a 56 es el mayor efecto de toda la red, no un efecto grande.

Dos huecos que hay que declarar. Baldwin constataba en 2007 que no existía comparación directa publicada con un ISRS; no está verificado si eso sigue siendo cierto hoy. Y hay un número creciente de notificaciones de abuso y dependencia, especialmente preocupante en pacientes con historia de conducta adictiva.

En ese mismo ensayo, los abandonos por efectos adversos fueron significativamente mayores que con placebo (13 % frente a 5 %; p = 0,03), mientras que con escitalopram no hubo diferencia (7 % frente a 5 %).

El dato que casi nunca se cita: en el ensayo con brazo de venlafaxina XR, el escitalopram NO alcanzó significación en el desenlace primario con el análisis previsto (LOCF): −1,52, p = 0,09. Solo separó con el análisis de casos observados (−1,92; p = 0,033). Es un ensayo positivo para la venlafaxina y ambiguo para el escitalopram, y aun así el escitalopram encabeza una de las redes.

En la red de Slee es eficaz pero mal tolerada frente a placebo, y en comparación directa con escitalopram triplicó los abandonos por efectos adversos (22,6 % frente a 6,6 %).

En el otro ensayo grande (n = 326) la respuesta fue del 59,2 % frente al 48,2 % con placebo, con p = 0,05 — y los propios autores escriben que las diferencias entre grupos son «relativamente pequeñas». En la red de Slee figura entre los eficaces, pero con la advertencia expresa de que el hallazgo está limitado por tamaños muestrales pequeños.

Los propios autores de Kong matizan que el resultado está limitado por tamaños muestrales pequeños. Y la red de 2024 que concluye que «puede considerarse fármaco de elección» encuentra una sola superioridad estadísticamente significativa —frente a pregabalina, OR 2,22 (IC 1,19–4,21)—; frente a todos los demás comparadores los resultados fueron no significativos. La conclusión de ese resumen es más rotunda que sus propios números.

Ese NNT de 4,4 tiene un intervalo de confianza enorme, de 2,16 a 15,4. Pueden ser menos eficaces que las benzodiacepinas y son peor aceptadas. Los estudios duraban de 4 a 9 semanas, uno solo 14. Y el predictor que casi nadie enseña: haber tomado una benzodiacepina en el último mes predice el abandono por falta de eficacia (análisis de 735 pacientes).

Esa red solo incluye benzodiacepinas, así que no puede detectar cómo se comparan con el resto del arsenal: en Slee salen eficaces pero mal toleradas, y en Kong el lorazepam es el peor tolerado de toda la red (OR 5,98; IC 2,41–14,87). La recomendación de no usarlas a largo plazo no se basa en falta de eficacia sino en tolerancia, deterioro psicomotor, cambios cognitivos y de memoria, dependencia física y síndrome de retirada — una distinción que se pierde constantemente al enseñarlas.

Dos motivos para no subirla de línea. El primero, la tolerabilidad: OR de abandono de 1,44 (ICr 1,16–1,80) frente a placebo, y un NNH de abandono por efectos adversos en TAG de 5 — el peor de todas las indicaciones estudiadas del mismo fármaco. El segundo, la curva: en Khan (n = 951) la dosis de 300 mg/día no separó del placebo mientras 50 y 150 mg sí, y en Merideth (n = 854) 300 mg separó pero menos que 150. La curva dosis-respuesta no es ascendente.

Los ensayos se contradicen: dos positivos frente a tres negativos, según la revisión sistemática. El metaanálisis de los cuatro ensayos de corta duración da un SMD de −0,118 (IC −0,203 a −0,033), un efecto muy pequeño aunque significativo. En la red de He 2019 es uno de los dos únicos fármacos que no superaron al placebo, y en Kong tanto la agomelatina (OR 2,08) como la venlafaxina (OR 1,76) fueron superiores a ella en remisión.

El tamaño del efecto es el problema: NNT de 10 (IC 6,67–21,28) para respuesta y de 12 (IC 7,58–34,48) para la impresión clínica global. En uno de los ensayos (n = 395) la diferencia en HAM-A fue de −1,50 (IC −2,96 a −0,04), p = 0,0438, y la escala de discapacidad de Sheehan no alcanzó significación. Y en la red de He 2019 es el único fármaco con peor aceptabilidad que el placebo (OR 1,7; ICr 1,1–2,7).

De 39 estudios encontrados solo 5 pudieron incluirse, con 884 participantes en total, y con alto riesgo de sesgo. Más somnolencia que los comparadores activos (OR 1,74; IC 0,86–3,53, intervalo que cruza el 1). La conclusión de los revisores es explícita: no es posible recomendarla como primera línea fiable.

En ese mismo ensayo la paroxetina solo mostró tendencia a la significación (p = 0,10) en el análisis principal. Un ensayo donde el comparador activo aprobado no separa del placebo puede leerse de dos formas: que el Silexan funciona, o que el ensayo tuvo poca sensibilidad. No se puede escoger una sin decir que existe la otra.

Lo que hay de cada una. Fluoxetina: ningún ensayo controlado con placebo en TAG, solo 15 ensayos abiertos en población china, y en la red de He 2019 no superó al placebo. Citalopram: una serie retrospectiva de 13 pacientes. Fluvoxamina: cero ensayos en TAG — los aleatorizados son de ansiedad social. Desvenlafaxina: solo síntomas de ansiedad medidos dentro de 9 ensayos de depresión (n = 2913), que no es TAG.

Esas cifras de respuesta son altísimas, que es exactamente lo que produce un diseño abierto sin placebo. Y el contraste que obliga a la cautela: en ansiedad social, donde sí se hizo el ensayo controlado, la mirtazapina fracasó — descenso de la escala de Liebowitz de 13,5 frente a 11,2 con placebo, y respuesta del 13 % en ambos grupos.