El tratamiento farmacológico se plantea en la depresión moderada a grave, o cuando la psicoterapia sola no es suficiente o no está disponible. Entre los inhibidores de la recaptación de serotonina la elección se guía más por el perfil de efectos adversos, las interacciones y las comorbilidades que por diferencias de eficacia entre moléculas, que son pequeñas. La respuesta se evalúa habitualmente a las 4–6 semanas a dosis adecuada.
MedidaSMD (diferencia de medias estandarizada)
PoblaciónAdultos con depresión mayor aguda
AlcanceEfecto conjunto de los 21 agentes analizados frente a placebo, no de los ISRS por separado ni de una molécula individual
Efecto real pero modesto frente a placebo; la certeza de la evidencia varió de moderada a muy baja según la comparación.
Cipriani A, et al. Lancet 2018;391:1357-66. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32802-7
¿Qué evidencia tiene cada fármaco en la depresión mayor del adulto?
A diferencia del TAG, en depresión casi todo lo que se receta tiene ensayos propios controlados con placebo: los 21 agentes de la red de Cipriani los tienen, y todos superan al placebo. El problema aquí no es la ausencia de ensayos, es la certeza: el 73 % de los 522 ensayos se calificó de riesgo de sesgo moderado y otro 9 % de riesgo alto, y la certeza global de la evidencia fue de moderada a muy baja. Léase esta tabla sabiendo que el eje que en TAG separaba el grano de la paja, aquí casi no separa.
| Etiqueta | Significa |
|---|---|
| Propia | Hay ensayos aleatorizados controlados con placebo de ese fármaco en esta indicación. |
| Propia, con reparos | Los hay, pero son discordantes entre sí, pequeños, antiguos o con alto riesgo de sesgo. Cuentan, pero no sostienen una afirmación rotunda. |
| De clase | No hay ensayo de ese fármaco en esta indicación. Lo que se afirma viene de su clase, de otro trastorno, o de estudios abiertos. |
| Hueco | No se ha localizado ningún ensayo. Se deja escrito para que el vacío se vea, en vez de desaparecer del listado. |
El nivel no es una nota de calidad. «De clase» no quiere decir que el fármaco no funcione: quiere decir que no se ha mirado. Y «propia» no quiere decir que funcione bien. Son dos ejes distintos, y confundirlos es justo lo que esta tabla existe para evitar.
Vista 1 · Por fármaco 15 fármacos
La vista de consulta: voy a recetar esto, qué hay detrás.
| Fármaco | Evidencia | Cifra que la resume | Fuente |
|---|---|---|---|
| Amitriptilina | Propia | La eficacia más alta de la red: OR de respuesta 2,13 (ICr 1,89–2,41). Pero está entre las de más abandonos (OR 1,30–2,32) | Cipriani 2018 |
| Escitalopram | Propia | De los que combinan mejor eficacia (OR 1,19–1,96 cara a cara) y mejor tolerabilidad (OR 0,43–0,77) | Cipriani 2018 |
| Vortioxetina | Propia | En el mismo grupo doble: más eficaz cara a cara y más tolerable que la media | Cipriani 2018 |
| Agomelatina | Propia | Único junto a la fluoxetina con menos abandonos que el placebo: OR 0,84 (ICr 0,72–0,97) | Cipriani 2018 |
| Sertralina | Propia | Entre las más tolerables de la red (OR 0,43–0,77) | Cipriani 2018 |
| Mirtazapina | Propia | Entre las más eficaces en comparación directa (OR 1,19–1,96) | Cipriani 2018 |
| Paroxetina | Propia | Entre las más eficaces cara a cara; carga anticolinérgica que las demás del grupo no tienen (ver /grupo/isrs/) | Cipriani 2018 |
| Venlafaxina | Propia | Más eficaz cara a cara, pero entre las de más abandonos (OR 1,30–2,32) | Cipriani 2018 |
| Citalopram | Propia | Entre las más tolerables; sin destacar en eficacia | Cipriani 2018 |
| Duloxetina | Propia | Entre las de más abandonos de la red (OR 1,30–2,32) | Cipriani 2018 |
| Fluoxetina | Propia | Menos abandonos que el placebo (OR 0,88; 0,80–0,96), pero de las menos eficaces cara a cara (OR 0,51–0,84) | Cipriani 2018 |
| Fluvoxamina | Propia | De las menos eficaces cara a cara y de las de más abandonos | Cipriani 2018 |
| Trazodona | Propia | De las menos eficaces cara a cara (OR 0,51–0,84) y de las de más abandonos | Cipriani 2018 |
| Clomipramina | Propia | Peor aceptabilidad que el placebo: OR 1,30 (ICr 1,01–1,68). Es la única de la red en ese caso | Cipriani 2018 |
| Reboxetina | Propia | La eficacia más baja de la red: OR 1,37 (ICr 1,16–1,63); también de las de más abandonos | Cipriani 2018 |
Vista 2 · Por nivel de evidencia 0 sin ensayo propio
La vista de argumento. De los 15 fármacos que aparecen en esta indicación, 15 tienen ensayo propio —con o sin reparos— y 0 no lo tienen: se recetan apoyándose en la clase, en otro trastorno o en nada.
Propia 15 de 15
- Amitriptilina — La eficacia más alta de la red: OR de respuesta 2,13 (ICr 1,89–2,41). Pero está entre las de más abandonos (OR 1,30–2,32)
- Escitalopram — De los que combinan mejor eficacia (OR 1,19–1,96 cara a cara) y mejor tolerabilidad (OR 0,43–0,77)
- Vortioxetina — En el mismo grupo doble: más eficaz cara a cara y más tolerable que la media
- Agomelatina — Único junto a la fluoxetina con menos abandonos que el placebo: OR 0,84 (ICr 0,72–0,97)
- Sertralina — Entre las más tolerables de la red (OR 0,43–0,77)
- Mirtazapina — Entre las más eficaces en comparación directa (OR 1,19–1,96)
- Paroxetina — Entre las más eficaces cara a cara; carga anticolinérgica que las demás del grupo no tienen (ver /grupo/isrs/)
- Venlafaxina — Más eficaz cara a cara, pero entre las de más abandonos (OR 1,30–2,32)
- Citalopram — Entre las más tolerables; sin destacar en eficacia
- Duloxetina — Entre las de más abandonos de la red (OR 1,30–2,32)
- Fluoxetina — Menos abandonos que el placebo (OR 0,88; 0,80–0,96), pero de las menos eficaces cara a cara (OR 0,51–0,84)
- Fluvoxamina — De las menos eficaces cara a cara y de las de más abandonos
- Trazodona — De las menos eficaces cara a cara (OR 0,51–0,84) y de las de más abandonos
- Clomipramina — Peor aceptabilidad que el placebo: OR 1,30 (ICr 1,01–1,68). Es la única de la red en ese caso
- Reboxetina — La eficacia más baja de la red: OR 1,37 (ICr 1,16–1,63); también de las de más abandonos
Vista 3 · Por síntesis en red 3 síntesis
Dos síntesis que responden a preguntas distintas, y por eso no se contradicen aunque lo parezca: una ordena los fármacos entre sí, la otra pregunta si el beneficio depende de la gravedad de partida.
| Síntesis | Base | Desenlace | Resultado destacado |
|---|---|---|---|
| Cipriani 2018 (Lancet) | 522 ensayos, 116 477 pacientes, 21 fármacos | Respuesta (OR) y abandonos | Todos > placebo; entre activos las diferencias son pequeñas (OR 1,15–1,55) |
| Cipriani 2018, análisis global | Los mismos 21 agentes | SMD conjunto frente a placebo | 0,30 (ICr 0,26–0,34): efecto real pero modesto |
| Fournier 2010 (JAMA) | 6 ensayos, datos de pacientes individuales | Beneficio según gravedad basal | El beneficio frente a placebo crece con la gravedad; en depresión leve-moderada es pequeño o marginal |
Huecos declarados. Esta primera versión ordena los 15 fármacos de la red de Cipriani sobre los que hay cifra publicada en el resumen; los 6 restantes de los 21 quedan pendientes de sacar del texto completo. Las cifras de eficacia son agudas, de 8 semanas: del mantenimiento y de la prevención de recaídas esta tabla todavía no dice nada. Tampoco cubre la depresión bipolar, la resistente ni la psicótica, que son otras tres preguntas.
Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder. Lancet. 2018;391(10128):1357-66. doi:10.1016/S0140-6736(17)32802-7 · PMID 29477251. — Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD, et al. JAMA. 2010;303(1):47-53. doi:10.1001/jama.2009.1943. Referencias localizadas y verificadas en PubMed.
Hay un patrón que se repite en casi todo lo que sigue, y conviene tenerlo delante antes de leer las cifras: lo que se observa en promedios de ensayos suele desaparecer cuando se mira paciente a paciente. Ocurre con el perfil de síntomas, ocurre con la gravedad basal y ocurre con los genes que prometían predecir la eficacia.
1 · Las dos semanas que sí informan
Es el hallazgo más accionable de todos. Szegedi analizó 41 ensayos y 6562 pacientes y definió «mejoría precoz» como una reducción del 20 % o más en la HAM-D de 17 ítems durante las dos primeras semanas.
| Medida | Valor |
|---|---|
| Sensibilidad para respuesta estable | ≥ 81 % |
| Sensibilidad para remisión estable | ≥ 87 % |
| Valor predictivo negativo | 82 – 100 % |
| Valor predictivo positivo | 19 – 60 % |
Lo que de verdad enseña este estudio está en las dos últimas filas, y es una asimetría. Que un paciente mejore en dos semanas dice poco sobre si acabará respondiendo: el valor predictivo positivo es malo. Pero si no hay ninguna mejoría a las dos semanas, la probabilidad de respuesta o remisión estables es muy baja. La conclusión de los autores es que la falta de mejoría precoz puede indicar que hay que replantear el tratamiento antes de lo que se suele esperar.
Matiz honesto. Los 41 ensayos pertenecen al programa de desarrollo de la mirtazapina, con datos cedidos por el laboratorio. Si el umbral del 20 % se generaliza a otros fármacos queda abierto. Con quetiapina de liberación prolongada, McIntyre encontró que el umbral que mejor predecía era del 30 % en la MADRS a las dos semanas — y también predijo el resultado del placebo, lo que obliga a leerlo como marcador pronóstico general y no como marcador de efecto farmacológico.
Szegedi A, et al. J Clin Psychiatry 2009;70(3):344-53. doi:10.4088/jcp.07m03780 · McIntyre RS, et al. J Clin Psychopharmacol 2015;35(6):706-10. doi:10.1097/JCP.0000000000000416
2 · La gravedad basal: la controversia que se dio por resuelta y no lo está
Fournier fijó la idea en la cabeza de una generación de clínicos: por debajo de una HDRS de 23 la diferencia entre fármaco y placebo tenía un tamaño de efecto menor de 0,20, y el beneficio crecía con la gravedad hasta cruzar el umbral de relevancia del NICE con una HDRS de 25. Lo que pasó después es lo interesante.
| Estudio | Diseño | n | Nivel de análisis | Resultado |
|---|---|---|---|---|
| Fournier 2010 | Metaanálisis de datos individuales | 718 (6 estudios) | Paciente | El beneficio crece con la gravedad; d < 0,20 por debajo de HDRS 23 |
| Rabinowitz 2016 | Registro NEWMEDS | 10 737 (34 ECA) | Ambos | Efecto presente a nivel de ensayo, ausente a nivel de paciente, en la misma muestra |
| Furukawa 2018 | Metaanálisis de datos individuales | 2464 (6 ensayos) | Paciente | Interacción no significativa: −0,04 (IC 95 % −0,16 a 0,08; p = 0,49) |
| Driessen 2022 | Metaanálisis de datos individuales | 482 (7 ensayos) | Paciente | La gravedad sí modera el beneficio de añadir psicoterapia: β = −0,49 (IC −0,61 a −0,37) |
El resultado de Rabinowitz merece leerse despacio: con datos agregados por ensayo reproduce a Fournier; con datos de pacientes individuales, en la misma muestra, el efecto desaparece. Es un ejemplo de manual de falacia ecológica: una relación que existe entre promedios de ensayos y no entre personas. Furukawa llega a lo mismo por otro camino y concluye que cabe esperar el mismo beneficio en depresión leve, moderada o grave.
Driessen aporta el matiz que impide tirar el niño con el agua: la gravedad no parece decidir si el fármaco supera al placebo, pero sí parece decidir si conviene añadir psicoterapia al fármaco. Son dos preguntas que se confunden con facilidad. En su análisis también se benefician más los episodios de más de dos años de duración (β = −0,68; IC −1,31 a −0,05).
Fournier JC, et al. JAMA 2010;303(1):47-53. doi:10.1001/jama.2009.1943 · Rabinowitz J, et al. Br J Psychiatry 2016;209(5):427-8. doi:10.1192/bjp.bp.115.173906 · Furukawa TA, et al. Acta Psychiatr Scand 2018;137(6):450-8. doi:10.1111/acps.12886 · Driessen E, et al. Psychol Med 2022;53(13):6090-101. doi:10.1017/S0033291722003270
3 · El perfil de síntomas no sirve para elegir entre fármaco y terapia
Boschloo, con datos individuales de 17 ensayos, encontró cinco síntomas que responden mejor al fármaco que a la terapia cognitivo-conductual —ánimo deprimido, culpa, ideación suicida, ansiedad psíquica y síntomas somáticos generales— con tamaños de efecto de 0,13 a 0,16. En los otros doce ítems no hubo diferencias. En un análisis exploratorio propuso que el perfil previo al tratamiento permitiría identificar a quién le conviene más el fármaco, con un efecto de 0,30.
Kappelmann construyó exactamente esa herramienta y la probó. Su métrica SOrT combina los efectos por síntoma con el perfil del paciente. La evaluaron en dos cohortes independientes —MARS (n = 407) y PReDICT (n = 234)— y no encontraron ni asociación con otras variables clínicas ni utilidad para asignar tratamiento. Su trabajo es además un informe registrado: protocolo e hipótesis publicados y aceptados antes de ver los resultados, que es el diseño que más protege contra el sesgo de análisis flexible — justo el riesgo que corre un estudio que examina diecisiete síntomas por separado.
Cómo leerlo. Los tamaños de efecto de Boschloo son pequeños incluso si son reales, y él mismo los presenta como promesa de «psiquiatría de precisión», no como recomendación. Que la única prueba prospectiva de esa promesa fracasara es el dato más accionable de los dos. Hoy no hay base para elegir fármaco o terapia según el perfil de síntomas del paciente. Los cinco síntomas de Boschloo, citados sueltos y sin la réplica fallida al lado, se convierten en una regla clínica que la evidencia no respalda.
Boschloo L, et al. World Psychiatry 2019;18(2):183-91. doi:10.1002/wps.20630 · Kappelmann N, et al. BMC Med 2020;18(1):170. doi:10.1186/s12916-020-01623-9
4 · Farmacogenética: lo que informa la dosis y lo que la guía desaconseja
La referencia es la actualización de 2023 del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), que cubre ISRS, IRSN y los moduladores con propiedades de ISRS —vilazodona y vortioxetina—, es decir casi todo lo que hay en las carpetas de este sitio.
| Gen | Qué se le pedía | Veredicto del CPIC 2023 |
|---|---|---|
| CYP2D6 | Metabolismo | Informa la dosis |
| CYP2C19 | Metabolismo | Informa la dosis |
| CYP2B6 | Metabolismo (novedad de 2023) | Informa la dosis |
| SLC6A4 (transportador de serotonina) | Predecir eficacia y efectos adversos | «Los datos existentes no apoyan su uso clínico» |
| HTR2A (receptor 5-HT2A) | Predecir eficacia y efectos adversos | «Los datos existentes no apoyan su uso clínico» |
El punto didáctico es este: el genotipo del citocromo informa cuánta dosis, no qué fármaco. Es farmacocinética, no predicción de respuesta. Y los dos genes que sí eran farmacodinámicos —los que prometían decir si el fármaco «va a funcionar»— acaban de quedar formalmente desaconsejados por la guía que los revisó. Quien se encuentre un panel comercial anunciado, esto es lo que necesita saber.
Para los tricíclicos hay guía propia: la nortriptilina y la desipramina dependen solo de CYP2D6, mientras que la amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina dependen de CYP2D6 y CYP2C19.
Bousman CA, et al. Clin Pharmacol Ther 2023;114(1):51-68. doi:10.1002/cpt.2903 · Hicks JK, et al. Clin Pharmacol Ther 2017;102(1):37-44. doi:10.1002/cpt.597
Huecos declarados
- Nadie ha demostrado que predecir sirva. Ningún estudio responde a la pregunta que de verdad importa: ¿mejora el desenlace del paciente si se asigna el tratamiento según el marcador? El único intento prospectivo que localicé —la métrica SOrT— fracasó en dos cohortes independientes.
- Boschloo 2019 no indica el número total de pacientes en su resumen; haría falta el texto completo.
- Predictores clínicos no cubiertos: trauma infantil, comorbilidad ansiosa, número de fracasos previos, inflamación (PCR). Existen y tienen literatura; no entraban en el alcance de esta revisión.
- Duración. Todo lo revisado es de fase aguda. Nada sobre predicción de respuesta en mantenimiento.
Primera línea
En el mayor metaanálisis en red disponible, todos los agentes activos superaron al placebo en tasa de respuesta. Escitalopram y sertralina figuran entre los que combinan mejor respuesta y menor abandono, y la certeza de la evidencia para escitalopram fue de las más altas del análisis.
Cipriani A, et al. Lancet 2018;391:1357-66. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32802-7
El beneficio frente a placebo depende de la gravedad basal: en depresión leve a moderada el tamaño del efecto puede ser pequeño o clínicamente marginal, y se vuelve sustancial sobre todo en depresión grave. Esto matiza la indicación en cuadros leves.
Fournier JC, et al. JAMA 2010;303:47-53. https://doi.org/10.1001/jama.2009.1943
Inhibición muy selectiva del SERT, escaso potencial de interacción por CYP y buena posición conjunta en eficacia y aceptabilidad en comparaciones directas.
Cipriani A, et al. Lancet 2018;391:1357-66. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32802-7
Prolongación del intervalo QT dosis-dependiente, que limita la dosis máxima en ancianos, hepatopatía y metabolizadores lentos.
FDA prescribing information — https://www.accessdata.fda.gov/
Buen equilibrio entre respuesta y aceptabilidad, con bajo potencial de interacciones; opción razonable en pacientes polimedicados.
Cipriani A, et al. Lancet 2018;391:1357-66. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32802-7
Es el agente del grupo con mayor afinidad por el DAT (KD ≈ 25 nM), aunque a dosis clínicas la ocupación de ese transportador es baja y su traducción clínica no está establecida. No debe presentarse como un efecto dopaminérgico clínicamente demostrado.
Tatsumi M, et al. Eur J Pharmacol 1997;340:249-58. https://doi.org/10.1016/s0014-2999(97)01393-9
Segunda línea
Inhibidor más potente del SERT del grupo; eficaz en varias indicaciones de ansiedad además de la depresión.
Hyttel J. Int Clin Psychopharmacol 1994;9 Suppl 1:19-26. https://doi.org/10.1097/00004850-199403001-00004
Entre los agentes asociados a mayor frecuencia y severidad de síntomas de discontinuación, junto con imipramina y venlafaxina. Requiere retirada gradual y advertencia anticipada al paciente.
Henssler J, et al. Lancet Psychiatry 2024;11:526-35. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(24)00133-0
1En el metaanálisis en red de Cipriani (2018), ¿qué representa el SMD global de 0,30?
Es el SMD resumen de los agentes analizados en conjunto frente a placebo (CrI 0,26–0,34). No debe atribuirse a una molécula individual.
2Según Fournier (2010), la magnitud del beneficio frente a placebo:
El beneficio aumentaba con la gravedad basal y podía ser mínimo o inexistente, en promedio, en síntomas leves a moderados.
3¿Qué rasgo farmacológico distingue a la sertralina dentro del grupo?
Sertralina presenta la mayor afinidad del grupo por el transportador de dopamina (KD ≈ 25 nM; Tatsumi 1997). El agonismo sigma-1 corresponde a fluvoxamina y la mayor potencia en SERT a paroxetina.
4¿Cuál fue la aceptabilidad (abandonos) frente a placebo en el análisis de Cipriani?
Solo agomelatina (OR 0,84) y fluoxetina (OR 0,88) presentaron menos abandonos que placebo; clomipramina fue peor que placebo.
5¿Qué señala el «efecto de novedad» descrito en ese análisis?
Un mismo tratamiento aparecía significativamente más eficaz al actuar como fármaco nuevo (1,18 veces). Ajustar por ello reducía las diferencias entre agentes.
Material educativo. Las líneas de tratamiento reflejan las guías citadas y pueden variar según el contexto clínico y la región. No reemplaza el criterio profesional.