El litio sigue siendo el patrón de referencia en el mantenimiento, pero aproximadamente uno de cada cinco pacientes recae pese a concentraciones adecuadas, y hasta la mitad lo interrumpe por efectos adversos. Ese escenario —frecuente en la consulta y huérfano de ensayos aleatorizados— se ha estudiado con cohortes nacionales de Suecia y Finlandia mediante un diseño intraindividual, en el que cada paciente actúa como su propio control. El desenlace es la hospitalización psiquiátrica, un sustituto de la recaída grave, no una medida directa de los síntomas.
MedidaCociente de riesgos instantáneos ajustado (aHR) de hospitalización psiquiátrica frente a monoterapia con litio
PoblaciónAdultos con trastorno bipolar; Suecia n=105 495 y Finlandia n=60 045; seguimiento medio ~9 años
AlcanceEstudio observacional de registros con análisis intraindividual, no un ensayo aleatorizado. La estimación de clozapina + aripiprazol se apoya en muy pocos eventos (3 en Suecia y 11 en Finlandia)
Los regímenes centrados en clozapina y la adición de un inyectable de acción prolongada al litio se asociaron a menor riesgo de rehospitalización.
Lieslehto J, et al. Nat Ment Health 2026;4:962-70. https://doi.org/10.1038/s44220-026-00645-1
Primera línea
Frente a la monoterapia con litio, la clozapina con aripiprazol se asoció a un aHR de 0,42 (IC 0,22–0,80) y la clozapina sola a 0,61 (0,49–0,75). Fueron los regímenes con mayor reducción del riesgo de rehospitalización psiquiátrica de todo el análisis.
Lieslehto J, et al. Nat Ment Health 2026;4:962-70. https://doi.org/10.1038/s44220-026-00645-1
La estimación de la combinación descansa en apenas 3 eventos en la cohorte sueca y 11 en la finlandesa, de modo que el intervalo es frágil. Es un estudio observacional: la superioridad aparente podría deberse en parte al contacto sanitario regular que exigen los controles hematológicos. Los propios autores subrayan la necesidad de ensayos aleatorizados sobre clozapina en trastorno bipolar.
Lieslehto J, et al. Nat Ment Health 2026;4:962-70. https://doi.org/10.1038/s44220-026-00645-1
La adición de cualquier inyectable de acción prolongada al litio se asoció a un aHR de 0,70 (0,59–0,84) frente a la monoterapia con litio, y a una reducción del riesgo de en torno al 30 % respecto a los periodos del mismo paciente solo con litio. Los autores lo interpretan como una señal de que la adherencia es un problema central en este trastorno.
Lieslehto J, et al. Nat Ment Health 2026;4:962-70. https://doi.org/10.1038/s44220-026-00645-1
El mismo beneficio no se observó al añadir formulaciones orales de segunda generación al litio, lo que sugiere que parte del efecto no es farmacológico sino de cumplimiento. Los inyectables imponen además una decisión difícil de revertir a corto plazo.
Lieslehto J, et al. Nat Ment Health 2026;4:962-70. https://doi.org/10.1038/s44220-026-00645-1
Segunda línea
Entre 20 645 pacientes que discontinuaron el litio, se asociaron a menor riesgo de hospitalización la quetiapina con lamotrigina (aHR 0,64; 0,51–0,79), la olanzapina con valproato (0,65; 0,50–0,84) y la risperidona con valproato (0,63; 0,42–0,93). Ninguno de esos fármacos por separado alcanzó un efecto significativo, lo que sugiere sinergia.
Lieslehto J, et al. Nat Ment Health 2026;4:962-70. https://doi.org/10.1038/s44220-026-00645-1
Quienes suspenden el litio son, por definición, un grupo más resistente o intolerante, de modo que la generalización es limitada. El punto estimado más bajo, el del inyectable con valproato (0,41; 0,19–0,92), no sobrevivió a la corrección por comparaciones múltiples.
Lieslehto J, et al. Nat Ment Health 2026;4:962-70. https://doi.org/10.1038/s44220-026-00645-1
Tercera línea / especial
En un análisis en red de 41 ensayos con 11 678 participantes, la mayoría de los antipsicóticos observados lograron tasas de respuesta y remisión superiores al placebo, con abandonos similares.
Kong L, et al. eClinicalMedicine 2024;71:102581. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102581
Ese mismo análisis muestra que los antipsicóticos alteran el metabolismo más que los estabilizadores del ánimo: la olanzapina encabeza la elevación de colesterol total, triglicéridos y LDL; la risperidona, la de glucosa e insulina en ayunas; la amisulprida, la de peso corporal. En un trastorno crónico que exige tratamiento durante décadas, el balance no se juega solo en la recaída.
Kong L, et al. eClinicalMedicine 2024;71:102581. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102581
1¿Qué diseño emplearon las cohortes suecas y finlandesas para comparar estrategias?
El diseño intraindividual elimina los factores de confusión invariantes en el tiempo, pero sigue siendo observacional.
2Frente a la monoterapia con litio, ¿qué régimen mostró el menor riesgo de hospitalización psiquiátrica?
aHR 0,42 (IC 0,22–0,80), seguido de clozapina sola (0,61) y del inyectable de acción prolongada con litio (0,70).
3¿Cuál es la principal limitación de la estimación de clozapina más aripiprazol?
El escaso número de eventos hace frágil el intervalo, pese a la magnitud aparente del efecto.
4Añadir un inyectable de acción prolongada al litio redujo el riesgo, pero añadir un oral de segunda generación no. ¿Qué sugiere?
Los autores subrayan precisamente la necesidad de abordar la adherencia en el trastorno bipolar.
5Según el análisis en red de efectos metabólicos, ¿qué agente encabezó la elevación de colesterol total, triglicéridos y LDL?
La olanzapina ocupó el primer puesto en los tres lípidos; la risperidona lo hizo en glucosa e insulina en ayunas.
Material educativo. Las líneas de tratamiento reflejan las guías citadas y pueden variar según el contexto clínico y la región. No reemplaza el criterio profesional.