Diana: receptor GABA-A · Modo: modulación alostérica positiva
Benzodiacepinas y agonistas del receptor
Todas hacen lo mismo en el receptor. Lo que las separa en la consulta es cuánto duran, en qué se convierten y por dónde salen del hígado. Esta hoja las ordena por vida media, que es el orden que decide.
Las nueve fichas (dosis, equivalencias, poblaciones) y el bloque Cómo se deja una benzodiacepina están en la carpeta de benzodiacepinas.
- El sitio de las benzodiacepinas está en la interfaz α/γ del receptor GABA-A, y la subunidad α decide el efecto: α1 sedación, α2 y α3 ansiólisis y miorrelajación, α5 deterioro cognitivo.1
- Las benzodiacepinas clásicas no distinguen entre esas subunidades. Por eso no se puede pedir la ansiólisis sin la sedación ni sin la amnesia: vienen en el mismo paquete.
- La vida media no siempre manda. A veces manda el metabolito, y para dormir manda la redistribución.
El receptor, y por qué el alprazolam no puede darte solo lo que quieres
Antes de nada: dónde deja de valer el «techo de seguridad»
Es cierto que una benzodiacepina sola rara vez mata, y que ese techo es lo que la separa de los barbitúricos. Ese techo desaparece en combinación. Con un opioide, el riesgo se multiplica, y hay dos cifras que miden cosas distintas: la visita a urgencias o el ingreso por sobredosis, con un OR de 2,14 (IC 95 % 2,05–2,24) en 315 000 asegurados, y la muerte por sobredosis, con un HR de 3,86 (3,49–4,26) en veteranos con opioides y con relación dosis-respuesta. Por eso lleva advertencia en recuadro negro de la FDA desde 2016.910 Lo mismo con alcohol y con otros depresores. En este mismo texto vas a ver el dato que lo confirma: de las once muertes ligadas al alprazolam en la serie francesa, diez llevaban un opioide.
Y hay una segunda advertencia enmarcada, más reciente y más pertinente para lo que trata esta página: en septiembre de 2020 la FDA la exigió para toda la clase, no ya por la combinación con opioides sino por los riesgos propios de la benzodiacepina sola, abuso, mal uso, adicción, dependencia física y reacciones de retirada. La de 2016 dice con qué no mezclarla; la de 2020 dice que el problema también existe cuando se toma sola, y que la dependencia física aparece en pocos días o semanas de uso continuado, incluso a dosis terapéuticas.
Y la retirada brusca no es benigna. Tras un uso sostenido puede producir convulsiones y un cuadro parecido a la abstinencia alcohólica, con delirium. El riesgo es mayor con las de vida media corta y alta potencia. Se retiran despacio, siempre.
Embarazo y lactancia. El uso sostenido cerca del parto se asocia a sedación y a síndrome de abstinencia neonatal; los datos sobre malformaciones en el primer trimestre son inconsistentes. El alprazolam y sus metabolitos cruzan la placenta y pasan a la leche, con casos publicados de somnolencia en el lactante. La FDA retiró en 2015 las categorías por letra (A/B/C/D/X) y hoy la etiqueta describe el riesgo en prosa: la decisión es individual, con la indicación a la vista, y la exposición en el primer trimestre se evita cuando hay alternativa.
El receptor GABA-A es un pentámero. La benzodiacepina no se pega donde se pega el GABA: se pega en la interfaz entre una subunidad α y la γ2, y desde ahí hace que el GABA abra el canal con más frecuencia. Es modulación alostérica positiva: sin GABA, no pasa nada. De ahí que el techo de toxicidad sea tan distinto al de los barbitúricos.
Lo importante para la clínica es que el efecto depende de qué α tenga el receptor, y las α no están repartidas al azar por el cerebro:1
- α1Sedación e hipnosis. También buena parte de la amnesia y del efecto anticonvulsivante.
- α2 · α3Ansiólisis y miorrelajación. Es el efecto que se busca en el trastorno de pánico.
- α5Deterioro cognitivo. Muy presente en el hipocampo.
El alprazolam, primera parte: en las α del GABA-A no tiene nada de particular
Como el resto de las benzodiacepinas clásicas, se une a los receptores con α1, α2, α3 y α5 sin discriminar entre ellos. Cuando se lo das a alguien con pánico buscas la α2 y la α3, pero le estás dando también la α1, sedación y amnesia, y la α5, memoria, y no hay forma de pedir una sin las otras. Toda la investigación de moduladores selectivos de α2/α3 de los últimos treinta años existe para resolver eso y todavía no ha dado un fármaco aprobado.
Dos precisiones para no simplificar de más. Lo que no discrimina es la eficacia: las afinidades no son idénticas, son del mismo orden. Y «no discrimina entre las α» vale para cuatro de las seis: α4 y α6 son insensibles a benzodiacepinas por un cambio de un solo residuo, y el sitio además exige una subunidad γ2 para existir.
El alprazolam, segunda parte: donde sí es distinto es en los receptores α2 adrenérgicos
Aquí está lo que de verdad lo separa del resto, y no es del GABA. A diferencia de las demás benzodiacepinas, el alprazolam activa los adrenoceptores α2.8 Eso se ha propuesto como explicación de dos cosas a la vez:
- Mientras se tomaSu efecto reforzado en el trastorno de pánico, donde clásicamente se le atribuye una ventaja.
- Cuando se retiraEl estado hiperadrenérgico de su abstinencia, que otras benzodiacepinas no producen igual.
La consecuencia práctica es contraintuitiva y merece saberse: la carbamazepina y la clonidina, que no tienen ninguna afinidad por el receptor de benzodiacepinas, se han usado con éxito en la abstinencia por alprazolam precisamente porque actúan sobre el α2. Y en la otra dirección, hay casos publicados en los que el clordiazepóxido, el diazepam y el lorazepam no consiguieron controlar una abstinencia por alprazolam.
La explicación que se propone para esa falta de equivalencia es el anillo triazol: el alprazolam es una triazolobenzodiazepina, y se ha planteado que ese anillo le da propiedades de unión que las demás no comparten, de modo que la tolerancia cruzada no sería completa. El sustituto que sí funciona en la práctica publicada es el clonazepam, que también sirvió en una serie de 37 pacientes.
Y un tercer hallazgo que no encaja en el molde de «depresor»: el alprazolam, y no el lorazepam, aumenta la dopamina extracelular en el estriado, el territorio del refuerzo, con efectos conductuales estimulantes en animales. Es el mismo territorio del que hablamos en el capítulo de los estimulantes.
Casi todo lo anterior sale de estudios pequeños, series de casos y trabajos en animales: es un mecanismo propuesto con apoyo clínico disperso, no un hecho establecido con ensayos. La propia revisión pide estudios bien diseñados que lo aclaren.
Y lo que se paga por ello
El alprazolam se lleva más visitas a urgencias por uso indebido por cada receta que las otras tres benzodiacepinas más recetadas en Estados Unidos: 1 de cada 311, frente a 1 de cada 321 del clonazepam, 1 de cada 517 del diazepam y 1 de cada 540 del lorazepam. Entre 2003 y 2009 fue la benzodiacepina con mayor aumento de la tasa de muertes: un 234 %, frente al 168 % de la clase entera.8
En intoxicación es más tóxico que las demás: en 2 063 sobredosis de una sola benzodiacepina, la estancia mediana fue 1,27 veces más larga (IC 95 % 1,04–1,54) y la probabilidad de ingresar a cuidado intensivo 2,06 veces mayor (IC 95 % 1,27–3,33) que con otras benzodiacepinas, ajustando por edad, dosis, sexo y coingestas.11
Sobre la retirada: el fabricante recomienda no bajar más de 0,5 mg cada tres días, y la revisión sostiene que eso es demasiado rápido. La pauta que propone es no exceder 0,125 mg por semana, durante al menos ocho semanas. Léase como un techo de velocidad para el tramo alto, no como una regla para todo el descenso: 0,125 mg de alprazolam son 1–2,5 mg de diazepam según la tabla, y restar siempre esa cantidad fija hace que el último escalón cueste en ocupación del receptor más que los diez primeros juntos. Por eso el tramo final se hace en porcentaje de la dosis actual, como explica el bloque de retirada de la carpeta de benzodiacepinas.
Una nota de vocabulario, y de tiempo
La vida media del alprazolam se cita entre 6 y 12 h en unas fuentes y entre 8 y 16 h en otras; la tabla de arriba usa el primer rango. La diferencia no cambia la conclusión, es corta para el uso que se le da, pero ilustra por qué esta hoja avisa de que los rangos varían entre fuentes.
Y una equivalencia que se usa a diario: 1 mg de alprazolam ≈ 10 mg de diazepam según los algoritmos de dosis equivalente de diazepam (Borrelli 2022, construido sobre revisión sistemática de los valores más usados). La tabla de Ashton, que es la referencia en deprescripción, da el doble de potencia al alprazolam: 0,5 mg ≈ 10 mg de diazepam. No es un detalle: al convertir una dosis para retirarla, las dos tablas se separan por un factor de dos. Con la reserva de la sección de huecos (las equivalencias vienen de consenso, no de ensayos de conversión), conviene decir de qué tabla se toma la cifra y no mezclarlas dentro de una misma pauta.
Ordenadas por vida media
Las cifras son rangos publicados, no una medida nuestra, y varían entre fuentes según la población estudiada. Sirven como orden de magnitud.2
1 · Ultracorta · menos de 6 horas
Para conciliar el sueño y para procedimientos. Poca resaca; más rebote y más amnesia anterógrada.
| Fármaco | Vida media | Metabolito activo | Ruta | Qué lo distingue |
|---|---|---|---|---|
| Midazolam | 1,5–2,5 h | α-hidroximidazolam, breve | CYP3A4 | El de procedimientos. Muy sensible a inhibidores del 3A4 |
| Triazolam | 1,5–5,5 h | No relevante | CYP3A4 | Amnesia anterógrada marcada. Restringido o retirado en varios países |
2 · Intermedia · 6 a 24 horas
El tramo de trabajo: ansiedad, mantenimiento del sueño, abstinencia alcohólica en el hepatópata.
| Fármaco | Vida media | Metabolito activo | Ruta | Qué lo distingue |
|---|---|---|---|---|
| Alprazolam | 6–12 h | α-hidroxialprazolam, menor | CYP3A4 | Vida media corta para lo mucho que se usa en pánico: oscila entre dosis |
| Lorazepam | 10–20 h | Ninguno | Fase II | Conjugación directa. No pasa por el citocromo |
| Oxazepam | 4–15 h | Ninguno | Fase II | Es, él mismo, el metabolito final de media familia |
| Temazepam | 8–20 h | Oxazepam, en parte | Fase II · y algo de fase I | Sobre todo conjugación, pero una fracción pasa a oxazepam por oxidación del citocromo. Es el menos «limpio» de los tres |
| Bromazepam | 10–20 h | Sí, menores | CYP | Muy usado en Colombia |
3 · Larga · más de 24 horas
Cubren solas todo el día. Se acumulan, y en el anciano eso se paga en caídas y confusión. Aquí el grupo lo decide el metabolito, no la molécula: el clordiazepóxido, el clorazepato y el flurazepam tienen vidas medias propias cortas y están en este grupo porque lo que dejan detrás dura días. La columna de vida media es la de la molécula madre.
| Fármaco | Vida media | Metabolito activo | Ruta | Qué lo distingue |
|---|---|---|---|---|
| Diazepam | 20–100 h | Nordazepam, 40–100 h | CYP2C19 · 3A4 | El efecto útil dura mucho menos que la eliminación. Ver las gráficas |
| Clonazepam | 18–50 h | No relevante | CYP3A4 | Sin metabolito que alargue: la vida media sí describe su duración |
| Clordiazepóxido | 5–30 h | Sí, en cadena, hasta ~100 h | CYP | El clásico de la abstinencia alcohólica, con hígado sano |
| Clorazepato | — | Es nordazepam | Hidrólisis gástrica | Prodroga: no tiene vida media propia. Se convierte antes de absorberse |
| Flurazepam | 2–3 h | N-desalquilflurazepam, 40–250 h | CYP | El ejemplo extremo de que el metabolito manda sobre la molécula madre |
Las que solo usan fase II · LOT
Lorazepam · Oxazepam · Temazepam = LOT
Son las tres que se eliminan sobre todo por glucuronidación directa, sin generar metabolitos activos que alarguen el efecto. Con un matiz que conviene saber: el lorazepam y el oxazepam son conjugación pura; el temazepam tiene además una vía oxidativa minoritaria por citocromo que lo convierte en oxazepam, de vida media parecida, así que no alarga el efecto, pero sí lo hace algo más sensible a inhibidores del CYP que a los otros dos.
Los tres se conjugan y salen. Por eso son las del hígado enfermo y las del anciano.
La conjugación se conserva mucho mejor que la oxidación cuando el hígado falla, así que en cirrosis el aclaramiento de estas tres cambia poco mientras el del diazepam se desploma. Y por la misma razón son las que no se enredan con inhibidores ni inductores del CYP3A4.2
Media familia termina siendo oxazepam
El oxazepam no tiene metabolito activo por una razón sencilla: él es el metabolito. Varias benzodiacepinas de vida media larga convergen en el mismo camino, y ese camino pasa por el nordazepam y desemboca en el oxazepam, que ya solo se conjuga y sale por la orina.
La consecuencia clínica: si le das clordiazepóxido, clorazepato o diazepam a alguien con el hígado comprometido, estás dándole nordazepam durante días. Si le das lorazepam, no. Es el mismo argumento del LOT, dicho con flechas.
Por qué el diazepam «dura poco» aunque su vida media sea larguísima
Compara las dos columnas. En cada una hay dos curvas: la concentración en suero y la concentración en el sistema nervioso central.
- Concentración en suero
- Concentración en el sistema nervioso central
Lo que hay que ver
En el diazepam las dos curvas se separan. Es muy liposoluble: entra al cerebro casi de inmediato, por eso sirve para cortar una crisis, y sale de él por redistribución a la grasa mucho antes de eliminarse del cuerpo. El paciente deja de notarlo mientras sigue teniéndolo en sangre.
En el lorazepam las dos curvas van juntas. Entra más despacio y no tiene un depósito grande al que huir, así que su efecto acompaña a su concentración. Por eso sirve para sostener la noche y el diazepam no.
Curvas cualitativas. No llevan cifras en ningún eje y no son una medida: representan la forma del proceso, el cruce y la separación, no su magnitud.
Y qué pasa con una dosis diaria, durante diez días
Las dos cifras que importan
El diazepam tarda casi seis días en llegar al 90 % de su meseta, la meseta entera, a cuatro o cinco vidas medias, son siete a nueve días, y se estabiliza en torno a 3,1 veces la concentración de la primera dosis. El lorazepam llega al 90 % en dos días y solo sube a 1,4 veces.
Por eso el anciano al que se le empieza diazepam «está bien» los dos primeros días y se cae el quinto. No cambió la dosis: cambió la concentración.
Esto sí es aritmética, y se declara. Curvas calculadas con un modelo de un compartimento, R = 1/(1−e−k·τ) con k = ln2/t½, usando t½ de 43 h para el diazepam y de 14 h para el lorazepam y una dosis cada 24 h. No es una medida en pacientes, y además es optimista para el diazepam: no incluye el nordazepam, que acumula por su cuenta.
Los fármacos Z · agonistas del receptor de benzodiacepinas
No son benzodiacepinas, no comparten el anillo, pero se pegan en el mismo sitio del mismo receptor. Lo que cambia, en dos de los cuatro, es la preferencia por los receptores con α1, que inclina hacia el sueño y lejos de la ansiólisis. El zolpidem y el zaleplón sí son α1-preferentes; la zopiclona y la eszopiclona no lo son: se unen a α1, α2, α3 y α5 con afinidad comparable, igual que una benzodiacepina clásica. Llamar «selectivos» a los cuatro es el error más repetido de este grupo.
| Fármaco | Vida media | Ruta | Qué lo distingue |
|---|---|---|---|
| Zaleplón | ~1 h | Aldehído oxidasa · CYP3A4 menor | El prototipo del que se puede tomar a mitad de la noche si quedan 4 h por delante. El zolpidem sublingual a dosis baja también tiene esa indicación |
| Zolpidem | ~2,5 h | CYP3A4 | Dosis menor en mujeres, por aclaramiento más lento |
| Zopiclona | ~5 h | CYP3A4 · CYP2C8 | Sabor metálico amargo característico |
| Eszopiclona | ~6 h | CYP3A4 · CYP2E1 | Enantiómero S de la zopiclona. El sabor amargo es dosis-dependiente: 17 % con 2 mg y 34 % con 3 mg3 |
La ventaja teórica de la selectividad por α1, dormir sin el resto del paquete, no se traduce en un perfil de seguridad limpio. Los fármacos Z comparten con las benzodiacepinas la tolerancia al efecto hipnótico, el insomnio de rebote, la somnolencia residual al día siguiente y las conductas complejas durante el sueño: caminar, comer y conducir dormido.4
¿Unas enganchan más que otras?
Sí, hay señales de que el riesgo no se reparte por igual. Pero conviene entender qué miden los dos estudios que lo han abordado mejor, porque miden cosas distintas y no coinciden del todo.
Método 1 · quién va de médico en médico
Sobre la base de reembolsos de un departamento francés de un millón de habitantes, con 128.000 pacientes que recibieron al menos una benzodiacepina en un año, se calculó el indicador de doctor shopping: qué porcentaje de la cantidad total de cada fármaco se obtuvo solapando recetas de prescriptores distintos.6
| Potencial de abuso | Fármacos | Indicador |
|---|---|---|
| Muy alto | Flunitrazepam | 42,8 % |
| Alto | Diazepam 10 mg · clorazepato 50 mg | 3,2 % y 2,7 % |
| Intermedio | Alprazolam 0,5 mg · bromazepam · clonazepam | 1,8–1,9 % |
| Bajo | El resto de fármacos y dosis | 0,3–1,1 % |
El flunitrazepam se sale de la escala: más de trece veces por encima del siguiente. Y fíjate en el detalle que la tabla deja ver: la dosis importa tanto como la molécula. El diazepam de 10 mg y el clorazepato de 50 mg están arriba; las presentaciones bajas de los mismos fármacos, abajo.
Método 2 · qué notifica la farmacovigilancia
La red francesa de adictovigilancia analizó diez años de notificaciones, 2011 a 2020, con 675 informes sobre uso indebido de alprazolam. Comparado con el resto de benzodiacepinas, el alprazolam salió con:7
- ROR de uso indebido 1,43IC 95 % 1,04–1,95
- ROR de dependencia 1,97IC 95 % 1,50–2,59
Ojo con cómo se lee eso: no significa el doble de casos. Significa que, dentro de las notificaciones de alprazolam, la proporción que corresponde a dependencia es aproximadamente el doble que en las demás benzodiacepinas. Es una desproporción de composición, no una frecuencia. El mismo trabajo encontró que el alprazolam estaba directamente ligado a 11 muertes, y que en 10 de esas 11 había un opioide de por medio.
Los dos métodos no dicen lo mismo, y ahí está lo interesante
Por doctor shopping el alprazolam es intermedio; por notificaciones de farmacovigilancia sale elevado. Parece una contradicción, pero son dos conductas distintas. Ir de médico en médico mide el desvío deliberado; la notificación de dependencia mide sobre todo a quien la desarrolla tomándolo como se lo recetaron.
Y la explicación farmacológica de por qué el alprazolam aparece arriba en la segunda es la misma que ya viste en la tabla de vidas medias: alta potencia, entrada rápida y vida media de 6 a 12 horas. El paciente sube y baja varias veces al día. Que esa oscilación sea la causa de la dependencia es una hipótesis farmacológica plausible, no un resultado medido: ninguno de los dos estudios de arriba mide concentraciones, miden recetas y notificaciones.
El doctor shopping mide desvío, no dependencia clínica. La razón de notificación (ROR) mide desproporción entre notificaciones, no cuántos de cada cien pacientes se hacen dependientes; depende de cuánto se receta cada fármaco y de quién notifica. Los dos son de Francia, con su propio patrón de prescripción: el flunitrazepam y el tetrazepam no son los de aquí. No encontramos ningún ensayo aleatorizado que compare el riesgo de dependencia entre benzodiacepinas, y probablemente no lo habrá.
Lo que esta hoja no puede decirte
Salen de consenso y de revisiones de la literatura, y las cifras difieren entre fuentes. La propia revisión sistemática que las recopila lo dice al construir su algoritmo.5 Sirven para orientar una reducción gradual, no para calcular una dosis.
Varían con la edad, el sexo, la función hepática y el genotipo del citocromo. Las de esta hoja sirven para agrupar y para comparar entre sí, no como constante de un paciente concreto.
Varios de los fármacos de esta hoja, el oxazepam y el temazepam entre ellos, son referencias clásicas de la farmacología y no necesariamente están comercializados aquí. Se incluyen porque explican el mecanismo y porque el LOT no se entiende sin ellos; no porque estén en el vademécum local.
De dónde sale cada cosa
- 1Trincavelli ML, Da Pozzo E, Daniele S, Martini C. The GABAA-BZR complex as target for the development of anxiolytic drugs. Curr Top Med Chem. 2012;12(4):254-69. El sitio de la benzodiacepina está en la interfaz α/γ, y el reparto de efectos por subunidad: α1 sedación, α2 y α3 ansiólisis y miorrelajación, α5 deterioro cognitivo. · PMID 22204488 https://doi.org/10.2174/1568026799078787
- 2Griffin CE, Kaye AM, Bueno FR, Kaye AD. Benzodiazepine pharmacology and central nervous system-mediated effects. Ochsner J. 2013;13(2):214-23. Mecanismo, perfiles de cada molécula y poblaciones de riesgo: ancianos y pacientes con disfunción hepática, renal o pulmonar. · PMID 23789008 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3684331/
- 3Najib J. Eszopiclone, a nonbenzodiazepine sedative-hypnotic agent for the treatment of transient and chronic insomnia. Clin Ther. 2006;28(4):491-516. Vida media terminal de unas 6 h; sabor amargo en el 17 % con 2 mg y en el 34 % con 3 mg. Seis ensayos de fase III. · PMID 16750462 https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2006.04.014
- 4Moniri NH. Reintroduction of quazepam: an update on comparative hypnotic and adverse effects. Int Clin Psychopharmacol. 2019;34(6):275-85. Los fármacos Z comparten con las benzodiacepinas tolerancia, insomnio de rebote, somnolencia residual y conductas complejas durante el sueño. · PMID 31274695 https://doi.org/10.1097/YIC.0000000000000277
- 5Borrelli EP, Bratberg J, Hallowell BD, Greaney ML, Kogut SJ. Application of a diazepam milligram equivalency algorithm to assess benzodiazepine dose intensity in Rhode Island in 2018. J Manag Care Spec Pharm. 2022;28(1):58-68. Construyen el algoritmo de equivalencias a partir de una revisión sistemática de los valores más usados, no de ensayos de conversión. · PMID 34949119 https://doi.org/10.18553/jmcp.2022.28.1.58
- 6Pradel V, Delga C, Rouby F, Micallef J, Lapeyre-Mestre M. Assessment of abuse potential of benzodiazepines from a prescription database using «doctor shopping» as an indicator. CNS Drugs. 2010;24(7):611-20. 128.000 pacientes en un año. Cuatro grupos por indicador de doctor shopping: flunitrazepam 42,8 %; diazepam 10 mg 3,2 % y clorazepato 50 mg 2,7 %; alprazolam 0,5 mg, bromazepam y clonazepam 1,8–1,9 %; el resto 0,3–1,1 %. · PMID 20527997 https://doi.org/10.2165/11531570-000000000-00000
- 7Diaz L, Eiden C, Jouanjus E, et al. Alprazolam misuse: analysis of French Addictovigilance Network data from 2011 to 2020. Therapie. 2023;78(6):647-57. 675 notificaciones en diez años. Frente al resto de benzodiacepinas: ROR de uso indebido 1,43 (IC 95 % 1,04–1,95) y de dependencia 1,97 (IC 95 % 1,50–2,59). Once muertes ligadas directamente, diez de ellas con un opioide. · PMID 36918317 https://doi.org/10.1016/j.therap.2023.02.002
- 8Ait-Daoud N, Hamby AS, Sharma S, Blevins D. A review of alprazolam use, misuse, and withdrawal. J Addict Med. 2018;12(1):4-10. La revisión que separa al alprazolam del resto: activa los adrenoceptores α2, cosa que las demás benzodiacepinas no hacen, aumenta la dopamina estriatal (y el lorazepam no), y su abstinencia responde a carbamazepina y clonidina pero no siempre a otras benzodiacepinas. 1 visita a urgencias por uso indebido por cada 311 recetas, frente a 1/321 del clonazepam, 1/517 del diazepam y 1/540 del lorazepam. Propone retirar a no más de 0,125 mg por semana durante al menos ocho semanas. · PMID 28777203 https://doi.org/10.1097/ADM.0000000000000350
- 9Sun EC, Dixit A, Humphreys K, Darnall BD, Baker LC, Mackey S. Association between concurrent use of prescription opioids and benzodiazepines and overdose: retrospective analysis. BMJ. 2017;356:j760. 315 428 asegurados con opioides, 2001-2013: el uso concurrente de benzodiacepina se asoció a visita a urgencias o ingreso por sobredosis de opioide con OR ajustada 2,14 (IC 95 % 2,05–2,24). · PMID 28292769 https://doi.org/10.1136/bmj.j760
- 10Park TW, Saitz R, Ganoczy D, Ilgen MA, Bohnert ASB. Benzodiazepine prescribing patterns and deaths from drug overdose among US veterans receiving opioid analgesics: case-cohort study. BMJ. 2015;350:h2698. Veteranos con opioides, 2004-2009: la prescripción vigente de benzodiacepina multiplicó por 3,86 (IC 95 % 3,49–4,26) el riesgo de muerte por sobredosis, con relación dosis-respuesta; la mitad de las muertes ocurrió con las dos recetas a la vez. · PMID 26063215 https://doi.org/10.1136/bmj.h2698
- 11Isbister GK, O’Regan L, Sibbritt D, Whyte IM. Alprazolam is relatively more toxic than other benzodiazepines in overdose. Br J Clin Pharmacol. 2004;58(1):88-95. 2 063 sobredosis de una sola benzodiacepina: con alprazolam, estancia 1,27 veces más larga (IC 95 % 1,04–1,54) e ingreso a cuidado intensivo 2,06 veces más probable (1,27–3,33), ajustando por edad, dosis, sexo, tiempo y coingestas. Es la fuente primaria de las cifras que Ait-Daoud resume. · PMID 15206998 https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2004.02089.x
Referencias localizadas en PubMed. Las cifras de las gráficas de acumulación son un cálculo declarado, no una medida; las curvas de dosis única son cualitativas y no llevan escala.