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De qué va esto

Principios básicos de psicofarmacología. Nueve pasos, y este audio es el repaso: la idea central de cada uno, dicha en voz alta. Los ejemplos, las tablas y las figuras están en la página, porque sin verlos no significan nada. Si vas conduciendo, esto es para refrescar lo que ya leíste, no para verlo por primera vez.

Interacciones fármaco-receptor

Todo fármaco tiene dos propiedades separables: con cuánta fuerza se une (afinidad), y qué hace una vez unido (actividad intrínseca). La afinidad de un medicamento es qué tan fuerte se une al receptor. Una medida común es el Ki: mientras más bajo es el Ki, más afín es un medicamento a su receptor, porque se requiere una concentración menor del medicamento para saturar una cantidad fija de receptores. Una vez un medicamento se une al receptor pueden pasar muchas cosas: activarlo, activarlo parcialmente, o hasta apagarlo. En resumen, cuando veamos estos medicamentos vale la pena pensar dos cosas: 1) la afinidad sobre el receptor y 2) la actividad que tiene sobre ese receptor. La clozapina, el haloperidol y el aripiprazol son antipsicóticos medicamentos que se usan para esquizofrenia. Cerca del 30 por ciento de los pacientes con esquizofrenia no responde tras dos ensayos adecuados con antipsicóticos distintos, que es la definición operativa de enfermedad resistente. El haloperidol es un antagonista fuerte del receptor D2 de dopamina (Ki 2 nanomolar) y el aripiprazol es un agonista parcial con mayor afinidad todavía (Ki 0,95 nanomolar). La clozapina tiene un mecanismo de acción distinto, aunque también tiene efectos sobre el receptor D2, con una afinidad mucho menor (Ki 431 nanomolar).4.

¡¿Cómo así que hay agonistas que disminuyen la actividad?!

Dos receptores del mismo sistema pueden hacer lo contrario, según dónde estén. Las neuronas tienen autorreceptores, que disminuyen la transmisión. Es un mecanismo que controla la transmisión nerviosa. La localización anatómica de una neurona cambia la densidad de receptores. De esta manera, diferentes agonistas de una monoamina tienen diferentes efectos. El postsináptico recibe el mensaje. El autorreceptor va en la neurona que libera, y es el freno.

Cómo se agrupan los fármacos

Esta pantalla es de referencia, no de lectura seguida. Abre la que necesites.

Atlas de sistemas

Cada ficha dice dónde está el receptor, qué pasa si se activa, qué pasa si se bloquea y con qué fármaco lo verás. El atlas no es la taxonomía completa: un subtipo entra si tiene fármaco o si cambia una decisión. Los que faltan se nombran en la entradilla de su sistema, con el motivo.

Lo que pasa el primer día, a los tres meses y el día que se suspende

El efecto agudo viene en la ficha técnica. El crónico y el de retirada, casi nunca. Bastante recaída es en realidad una retirada mal hecha. Las tres columnas no tienen la misma calidad de evidencia, y eso decide cuál puedes citar. La columna que menos se tabula y más se necesita es la última.

Tres patrones que atraviesan todo lo anterior

Un manual te cuenta lo que funciona. Aquí puedes leer, con nombre, año y cifra, lo que no. Diez dianas con lógica impecable y ensayos negativos detrás.

ADME en psicofarmacología

Estas cuatro variables pueden afectar la efectividad y la seguridad del tratamiento. Muchas fallas de tratamiento y muchos efectos adversos son fallas en ADME: medicamentos que no se deben tomar en ayunas, medicamentos que no se pueden tragar, pacientes que fuman o que dejan de fumar, interacciones con anticonceptivos. Podemos usar estas variables para planear un tratamiento más individualizado. Las cinco cifras salen del mismo metaanálisis: 94 estudios, 8.379 personas. Mide exposición (área bajo la curva o nivel valle, normalizados por dosis) y la da como cuántas veces la del metabolizador normal.47 Las cinco gráficas comparten escala, así que se pueden comparar entre sí. Mira la barra antes de abrir la conclusión.

De dónde sale cada cosa

El asterisco señala lo que está en desarrollo o se discute. Presentar igual una diana asentada y una hipótesis con dos ensayos detrás sería engañar al lector.

Antes de cerrar

Esto es material docente, no una guía de prescripción. Si oyes algo que no cuadra, escríbeme: la página tiene una sección de correcciones.

Este guion se genera a partir de los mismos campos que ves en la página, así que cuando la página se corrige, el audio se corrige con ella. No sustituye a la ficha: es un repaso.

Principios básicos de psicofarma.cología

Introducción: Una mejor manera de pensar en psicofarma.cología

Se sabe que los antidepresivos son más efectivos para ansiedad que para depresión y que varios antipsicóticos se pueden usar para náuseas, otros causar náusea, y algunos, pero no otros, sirven para el tratamiento de la depresión. Lo que llamamos antidepresivos / antipsicóticos / ansiolíticos, con cualquier otro nombre, ¿olería igual de dulce?

Un medicamento es una molécula que se une a unos receptores y no a otros, con diferentes afinidades. Como en las relaciones, las etiquetas nos limitan. Es mejor pensar en los roles que cada transportador y molécula juegan con un medicamento para entender su acción. Llamemos inhibidores selectivos de recaptación de serotonina a los antidepresivos. Luego hablamos de los «antipsicóticos».⁶²

Intro: El primer antipsicótico fue también el primer ansiolítico, el primer tricíclico, y un potente antihistamínico

El descubrimiento de la clorpromazina fue una premonición de cómo iba a evolucionar el campo de la psicofarmacología. Primero, se descubrió una molécula. Luego, poco a poco, se descubrieron indicaciones. Y por último, el descubrimiento de su mecanismo de acción, que acabó en el nombre de «antipsicótico».

Diciembre de 1950

Nace en un programa de antihistamínicos

La sintetizan Charpentier, Courvoisier y Koetschet en Rhône-Poulenc. Es la investigación francesa de antihistamínicos de posguerra. Nadie busca un fármaco para la psicosis.¹

1951–1952

Llega al quirófano

Henri Laborit la usa para el antichoque y la hibernación artificial. Le llama la atención un efecto raro: el paciente queda tranquilo, indiferente, y no se duerme. Esa calma es la que hace que alguien piense en psiquiatría.¹

1952

La prueban en psicosis y funciona

Dos grupos franceses la usan en pacientes psicóticos: Val-de-Grâce y Sainte-Anne, con Delay y Deniker. Estados Unidos la adopta en 1954. La palabra «antipsicótico» nace a partir de ver los efectos en pacientes a quienes previamente se pensaba no tenían cura, no de la farmacología.¹

1976

Por fin se sabe a qué se une

Seeman mide la unión de receptores y encuentra la correlación: cuanto más bloquea el receptor de dopamina, más potente es en clínica. La clorpromazina llevaba veinticuatro años siendo recetada sin saber qué receptores tocaba.²

Ejemplo #1 · Un medicamento que son muchos medicamentos: Quetiapina

25–50 mg

Un antihistamínico

Es una dosis que a veces se receta para inducir sueño. A esta dosis, los efectos son primordialmente H1 y α1, con afinidad del mismo orden. Es un antihistamínico glorificado con riesgo metabólico. Una causa común de caídas en personas mayores.

150–300 mg

Otro fármaco

Aquí pesa la norquetiapina, su metabolito. Inhibe el NET y bloquea 5-HT2A. Es el rango que se usa para depresión mayor y depresión bipolar.

400–800 mg

Ahora sí, antipsicótico

Aparece el efecto antipsicótico. Ojo con la cifra: el PET muestra que la quetiapina nunca sostiene el 65 % de ocupación D2. Da un pico de 58–64 % a las 2–3 horas que cae al 0–27 % a las 12. Es, con la clozapina, la excepción que obliga a matizar el umbral.

El nombre «antipsicótico» se aplicaría entonces solamente a las dosis más altas. Aunque frecuentemente, la quetiapina se receta en sus dosis más bajas. En fin… la hipotenusa.³⁴⁶⁷

Quetiapina: qué ocupa a cada dosis

Tres dosis, tres efectos distintos. Escala logarítmica de dosis diaria.

La quetiapina nunca sostiene el 65 % de ocupación D2 que se considera umbral de respuesta con antagonistas clásicos: da un pico de 58–64 % a las dos o tres horas, que luego cae al 0–27 % a las doce horas.

Los mismos datos, en tabla
Diana	Desde	Qué significa clínicamente
H1	25 mg	Hipnótico. Con α1 detrás: hipotensión ortostática
NET · 5-HT2A	150 mg	Aparece la norquetiapina. Rango de depresión mayor y bipolar
D2	400 mg	Efecto antipsicótico, con ocupación transitoria

Ejemplo #2: Los antidepresivos tricíclicos

SERT: Transportador de serotonina. Es la bomba que retira la serotonina de la sinapsis después de ser secretada por la neurona presináptica; bloquear el SERT la deja más tiempo disponible.
NET: Transportador de noradrenalina. Misma idea, otra monoamina.
H1: Receptor de histamina tipo 1. Bloquearlo da sueño y aumenta el apetito: de ahí la sedación y ganancia de peso de algunos de estos fármacos (te estoy mirando a ti, mirtazapina).

Tres tricíclicos, tres perfiles

La misma estructura de tres anillos, tres fármacos distintos. Lo que cambia es a qué se unen.

El tamaño del círculo dice dónde manda cada una, no cuánto se une: es un esquema del texto de arriba, no una medida. Las cifras de afinidad, con su fuente, están en el atlas de receptores.

Clomipramina

Inhibidor de recaptación

Bloquea el SERT con potencia. Su metabolito, el NET. Se comporta como un dual y es el de referencia en el TOC.

Nortriptilina

Noradrenérgico

Amina secundaria. Casi solo NET.

Doxepina

Antihistamínico

Su afinidad manda en H1. Funciona como sedante. A dosis bajas se vende como hipnótico.

La estructura tricíclica es compartida por muchos medicamentos, y es por razones históricas más que farmacológicas.⁶² Entre ellos, por ejemplo, nuestra amiga la clorpromazina. Aunque todos bloquean canales de sodio y tienen potencial cardiotóxico, también difieren en su perfil farmacológico y en su riesgo.⁵¹⁷²⁷

Esa distinción bioquímica se traslada al terreno clínico menos de lo que cabría esperar. La revisión sistemática más reciente, con 30 estudios de mortalidad por sobredosis y 14 de eventos cardiovasculares con dosis terapéuticas, encuentra solo diferencias menores entre los tricíclicos: el riesgo de muerte en sobredosis es del mismo orden de magnitud para todos, con la lofepramina como única excepción clara y una posible mayor letalidad de la desipramina. Las diferencias de cardiotoxicidad en uso clínico resultaron poco consistentes y probablemente atribuibles a sesgos de prescripción, de modo que sus autores concluyen que la toxicidad cardiovascular no debería ser el criterio para elegir entre un tricíclico y otro: lo determinante es la que comparte toda la clase en sobredosis.²⁷

CompruébaloTanto la doxepina (a dosis bajas, sobre todo antagonista H1, con poca acción sobre NET y SERT) como la nortriptilina (inhibidor de la recaptación de noradrenalina, con efecto antihistamínico H1 secundario) pertenecen al grupo de los antidepresivos tricíclicos. Imagínate entre las dos: ¿cuál tiene mejor evidencia en depresión mayor? ¿Cuál es más probable que ayude al sueño? ¿Y al dolor neuropático?

Depresión mayor: la nortriptilina. No porque la doxepina no sirva, sino por la dosis. La doxepina tiene efectos antidepresivos a dosis de 75–300 mg, pero estas dosis suelen ser sedantes. Hoy se receta la presentación de 3–6 mg, que ya no es una dosis antidepresiva sino la de un antihistamínico puro.

Sueño: la doxepina. A 3–6 mg lo que ocupa es H1 y prácticamente nada más. Es el único tricíclico aprobado por la FDA como hipnótico, y en los ensayos de fase III mejora varios parámetros de sueño, como el tiempo despierto tras el inicio del sueño, sin riesgo de dependencia ni insomnio de rebote al retirarlo.²⁹

Dolor neuropático: la nortriptilina… Es la que recomiendan las guías europeas, británicas y estadounidenses, y el mecanismo lo explica: bloquear el NET refuerza la vía noradrenérgica descendente que inhibe el dolor. La doxepina, dado que tiene menor efecto a dosis usuales, no se suele prescribir para esta función.²⁸

En resumen

Las etiquetas limitan nuestro entendimiento de varios medicamentos.
La misma molécula puede ser tres fármacos distintos según la dosis: la quetiapina puede ser antihistamínico, antidepresivo o antipsicótico según la dosis.

Por dónde seguir

Aprender más sobre medicamentos y receptores.

Interacciones fármaco-receptor

En dos líneas

Todo fármaco tiene dos propiedades separables: con cuánta fuerza se une (afinidad), y qué hace una vez unido (actividad intrínseca).
La afinidad de un medicamento es qué tan fuerte se une al receptor. Una medida común es el K_i: mientras más bajo es el K_i, más afín es un medicamento a su receptor, porque se requiere una concentración menor del medicamento para saturar una cantidad fija de receptores. Una vez un medicamento se une al receptor pueden pasar muchas cosas: activarlo, activarlo parcialmente, o hasta apagarlo.

En resumen, cuando veamos estos medicamentos vale la pena pensar dos cosas: 1) la afinidad sobre el receptor y 2) la actividad que tiene sobre ese receptor.

Ejemplo 1 · Tres fármacos para lo mismo, tres maneras de unirse

La clozapina, el haloperidol y el aripiprazol son antipsicóticos medicamentos que se usan para esquizofrenia. Cerca del 30 % de los pacientes con esquizofrenia no responde tras dos ensayos adecuados con antipsicóticos distintos, que es la definición operativa de enfermedad resistente. El haloperidol es un antagonista fuerte del receptor D2 de dopamina (K_i 2 nM) y el aripiprazol es un agonista parcial con mayor afinidad todavía (K_i 0,95 nM). La clozapina tiene un mecanismo de acción distinto, aunque también tiene efectos sobre el receptor D2, con una afinidad mucho menor (K_i 431 nM).⁴

Los dos ejes, con tres fármacos encima

Afinidad por D2 en el eje horizontal (K_i, escala logarítmica: a la izquierda, más afín). Actividad intrínseca en D2 en el vertical: 0 % es antagonista puro, 100 % agonista completo.

La actividad intrínseca y la afinidad por un receptor son dos variables independientes. Tradicionalmente se pensaba que la psicosis venía de una hiperactividad dopaminérgica, y que por tanto el tratamiento eran antagonistas de dopamina. De estos, el aripiprazol es más afín por el receptor D2 que el haloperidol y aun así lo activa a medias, porque es un agonista parcial. En el metaanálisis en red de referencia, sobre esquizofrenia multiepisódica en fase aguda, los dos separaron del placebo casi igual y la diferencia entre ambos no alcanzó significación⁹; conviene leerlo como «no se demostró diferencia», que no es lo mismo que demostrar que son iguales. Y la clozapina es doscientas veces menos afín que el haloperidol por D2 y es el fármaco más eficaz que existe en esquizofrenia resistente. En resumen: la afinidad no es potencia clínica.
K_i de Siafis 2018⁴, la misma fuente que la tabla de afinidades de las fichas. Actividad intrínseca del aripiprazol, de Mohr 2022⁸; la de haloperidol y clozapina es cero por definición: son antagonistas.

Dopamina · en los que el fármaco no ocupó · activa del todo
Aripiprazol · activa a medias

1 / 5

CompruébaloPara un paciente que está estable con una dosis de haloperidol, ¿qué riesgo hay de combinarlo con aripiprazol?

Descompensación del trastorno psicótico. Aunque no es lo más frecuente, hay varios reportes de caso que documentan descompensación en esquizofrenia cuando se empieza un agonista parcial sobre un antagonista potente.³⁴

El mecanismo es el de los dos ejes. El haloperidol ya ha dejado el receptor bloqueado y el entorno hipodopaminérgico; el aripiprazol, que es más afín, lo desplaza y ocupa su sitio, pero con un 60 % de actividad y no con cero. En ese entorno, el agonista parcial actúa como agonista.

Y el reverso, que es la parte útil. Sobre clozapina, que tiene afinidad D2 baja y no bloquea el receptor, añadir aripiprazol a dosis media sí ayuda: en dos cohortes nacionales con casi 23.000 pacientes, el aripiprazol a dosis media (9 a <16,5 mg/día) sobre clozapina a dosis alta (≥330 mg/día) se asoció a un 32 % menos de riesgo de hospitalización por psicosis frente a la clozapina sola (aHR 0,68; IC 95 % 0,62-0,75, es decir de un 25 a un 38 % menos).³⁵ Mismo agonista parcial, dos resultados opuestos, y lo que cambia es sobre qué afinidad se añade. Son registros nacionales con diseño intraindividual, no ensayos aleatorizados. Los metaanálisis de ECA, con muestras mucho menores, encuentran tendencia y no significación.

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Antes de nada

Antes: las dos propiedades

Todo fármaco que se une a un receptor tiene dos propiedades separables, y casi todo lo que sigue depende de no confundirlas.
· Afinidad. Su capacidad de unirse. Numéricamente es el recíproco de la constante de disociación en equilibrio (1/K_D), y la K_D es la concentración de fármaco que ocupa el 50 % de los receptores. Es una constante propia de cada par fármaco-receptor.
· Eficacia intrínseca. El cambio que produce en la actividad del receptor una vez unido. También es constante y propia del par, pero es adimensional y no se puede medir directamente: solo se expresa en relación con un fármaco de referencia.
Sir James Black recibió el Nobel en 1988 por el propranolol y la cimetidina: por llevar esta idea a la práctica y diseñar, partiendo de un agonista, una molécula que ocupe el receptor sin activarlo. Eso es un antagonista.

Cuidado con un término parecido que significa otra cosa. La actividad intrínseca es el cociente entre la respuesta máxima del fármaco y la de un agonista completo, y depende del sistema en que se mida. Cuando se lee «el aripiprazol tiene un 60 %», eso es actividad intrínseca, no eficacia intrínseca.¹⁸

Un solo eje: cuánta eficacia intrínseca

+ máxima+ intermediacero− negativa

Agonista completo

Tiene afinidad y eficacia intrínseca. Se une al receptor o al canal y cambia su actividad. No hace falta que se parezca al neurotransmisor endógeno: lo que lo define es que produce respuesta.
Un agonista se llama completo cuando alcanza la respuesta máxima de la que ese sistema es capaz. Dos agonistas completos pueden aun así diferir en eficacia intrínseca.
Y no necesita ocupar todos los receptores para lograrlo. Cuando la respuesta máxima se alcanza con ocupación parcial se habla de reserva de receptores. El término «receptores de reserva» es engañoso: no hay receptores sobrantes, participan todos.

La xanomelina activa M1 y M4 y reduce la psicosis sin tocar la dopamina. Su estructura no se parece a la acetilcolina.⁷¹⁸

Agonista parcial

Produce una respuesta submáxima: por mucho que se suba la dosis y se ocupen todos los receptores, no llega al máximo del sistema. Su comportamiento clínico cambia según dónde caiga:
· Activa donde el tono endógeno es bajo. Es la única señal que llega.
· Se comporta como antagonista donde hay un agonista completo o tono alto. Al ocupar receptores por competencia, baja la respuesta que ya había.
· Y si su afinidad supera la del ligando presente, lo desplaza y le impone su techo.
Falta un cuarto factor, y no es del fármaco sino del tejido: la densidad de receptores y la eficiencia del acoplamiento. En un tejido con reserva de receptores un agonista parcial puede comportarse como completo; en uno con acoplamiento pobre, como antagonista puro. El prenalterol lo hizo en los tres papeles según el tejido.

Aripiprazol en D2. Actividad intrínseca en torno al 60 % de la respuesta a dopamina; brexpiprazol, 45 %; cariprazina, 30 %. Las tres tienen afinidad D2 subnanomolar y del mismo orden: lo que las separa aquí es la eficacia, no la afinidad. Y como esa afinidad supera la de la propia dopamina, la desplazan. De ahí el apodo de «estabilizador»: se comporta como antagonista funcional donde hay exceso de dopamina y como agonista funcional donde falta.
El ejemplo más nítido de esto no está en psiquiatría. La buprenorfina es un agonista parcial del receptor µ con afinidad muy alta. En una persona que viene de fentanilo, un agonista completo, la buprenorfina lo desplaza del receptor y lo sustituye por su propio techo, mucho más bajo. El resultado es un síndrome de abstinencia precipitado, en minutos, y no un efecto menor. Es la misma física de los dos ejes, más afinidad y menos actividad, con la consecuencia clínica al descubierto.³⁸¹⁸³⁴

Antagonista neutro

Tiene afinidad y eficacia intrínseca nula. Ocupa el receptor sin cambiar su actividad, y al ocuparlo reduce la probabilidad de que lo ocupe el agonista. Si es competitivo, el bloqueo se supera subiendo la concentración de agonista.
El antagonista neutro tiene igual afinidad por todas las conformaciones del receptor, así que no altera el reparto entre ellas ni toca la actividad de base.
Con los modelos actuales de estados múltiples, ese equilibrio perfecto resulta ser raro. La mayoría de los fármacos catalogados como antagonistas resultan agonistas inversos al medirlos en un sistema con actividad constitutiva.

Haloperidol en D2, el «antagonista» de manual. Con una ironía: medido en sistemas con actividad constitutiva se comporta como agonista inverso, así que ilustra la excepción tanto como la regla.
Lo sólido son sus números de ocupación por PET: respuesta clínica pasado el 65 %, prolactina pasado el 72 %, extrapiramidales pasado el 78 %. Esa ventana vale para antagonistas D2 clásicos. No para la clozapina, eficaz al 40–60 %, ni para la quetiapina, ni para los agonistas parciales, que pasan del 90 % sin dar parkinsonismo.³⁶¹⁸

Agonista inverso

Hay receptores que señalizan sin ligando: adoptan espontáneamente la conformación activa. Es la actividad constitutiva, y hoy se acepta que la tienen la mayoría de los receptores, si no todos.
Sobre ese fondo, la diferencia aparece:
· El antagonista neutro bloquea lo que venga de fuera y deja la actividad de base intacta.
· El agonista inverso tiene mayor afinidad por la conformación inactiva. Al unirse desplaza el equilibrio hacia ella y baja la señalización por debajo del punto de partida.
La consecuencia importa en la cabecera: sin actividad constitutiva, un agonista inverso se comporta como un antagonista competitivo simple. Y como la actividad constitutiva depende de la densidad de receptores y del tipo celular, el mismo fármaco puede ser agonista inverso en una región del cerebro y antagonista en otra.

Pimavanserina es el único fármaco aprobado invocando agonismo inverso, sobre 5-HT2A. Pero no es el único que lo hace: casi todos los antipsicóticos de segunda generación que se describían como antagonistas 5-HT2A resultaron ser agonistas inversos al medirlos.⁷¹⁸

Y tres que no caben en el eje

Modulador alostérico

El sitio ortostérico es el hueco donde encaja el neurotransmisor. Un modulador alostérico se une en otro punto de la proteína y cambia su conformación, y con ella la afinidad o la eficacia del ligando que sí ocupa el sitio ortostérico. Positivo si las aumenta, negativo si las reduce.
De ahí salen dos rasgos que ningún agonista tiene. Necesita al ligando endógeno: sin él no hay nada que modular, así que respeta el patrón temporal y espacial de la señal natural. Y tiene techo: cuando la conformación ya cambió, más fármaco no añade efecto.
El sitio alostérico está menos conservado entre subtipos que el ortostérico. Ahí está su atractivo: promete selectividad de subtipo donde el sitio ortostérico no la permite.

Las benzodiacepinas no abren el canal de cloro: hacen que el GABA lo abra mejor. De ahí el techo de efecto, y de ahí que maten menos que los barbitúricos, que sí lo abren solos.
El contraste de 2024 está en M4. La xanomelina lo activa desde el sitio ortostérico y llegó a la clínica. La emraclidina lo modulaba desde el alostérico, que sobre el papel era la vía elegante para la selectividad, y no superó al placebo en los dos ensayos de fase 2.³²³³

Agonismo sesgado

La teoría clásica daba por hecho que la eficacia intrínseca era una propiedad única del fármaco, y resultó que no. Un receptor regula varias vías de señalización (proteína G, β-arrestina y otras), y un mismo fármaco puede tener una eficacia distinta en cada una.
La consecuencia rompe las categorías anteriores: un fármaco puede ser agonista, antagonista y agonista inverso a la vez, en el mismo receptor, según qué respuesta se mida. También se llama selectividad funcional.
Para la práctica significa dos cosas. Que el rango de potencia de una serie de fármacos cambia según la vía que se mida, así que un cribado que mida la vía equivocada selecciona el fármaco equivocado. Y que cambios mínimos de estructura mueven mucho el perfil.

Risperidona y paliperidona se diferencian en un solo grupo hidroxilo y tienen perfiles de selectividad funcional marcadamente distintos en varios receptores. La atribución del efecto del aripiprazol también se ha reinterpretado en esta clave, más allá del agonismo parcial simple.¹⁸

Efectos sobre transportadores

Un transportador es una bomba, y no un receptor: retira el neurotransmisor de la sinapsis o lo mete en la vesícula. Admite tres verbos distintos, que se confunden a menudo:
· Bloquearlo. Deja de recoger, y dura más lo que ya se había liberado. El efecto depende de que la neurona esté disparando.
· Invertirlo. Las anfetaminas entran como sustrato y hacen que la bomba funcione al revés, expulsando neurotransmisor sin necesidad de disparo. Efecto mayor y más agudo.
· Vaciar el depósito. Los inhibidores del VMAT2 impiden que la monoamina entre en la vesícula: se degrada en el citoplasma y queda menos que liberar.

Metilfenidato bloquea. Anfetamina bloquea, invierte y vacía. Valbenazina solo vacía, y por eso trata la discinesia tardía.²²³¹

Puedes abrir dos a la vez para compararlas. El agonista parcial y el antagonista neutro se entienden mejor juntos.

Cómo se mide la afinidad

Se publica como constante de inhibición, Ki, en nanomolar. Cuanto más baja, más fuerte se pega.⁴⁵

++++

Ki < 1 nM

Muy alta

cariprazina en D3 · 0,08

+++

1 – 10 nM

Alta

atomoxetina en NET · 5

10 – 100 nM

Media

fluvoxamina en σ1 · 36

100 – 1000 nM

Baja

paroxetina en σ1 · 1893, fuera de rango

Lo que sí dice la Ki

Afinidad

Cuánto se pega. Nada más.

Lo que no dice

Eficacia intrínseca

Qué hace una vez pegado. El aripiprazol se pega a D2 más fuerte que la dopamina y lo activa menos.

CompruébaloUn fármaco tiene una Ki de 0,4 nM por D2. ¿Es agonista o antagonista?

No se puede saber. Una tabla de unión mide afinidad, y la afinidad no distingue un agonista de un antagonista: los dos aparecen como una Ki baja. Hace falta la eficacia intrínseca, que no está en esa tabla.

Lo que te llevas

Afinidad y eficacia intrínseca son independientes. Confundirlas es el error más común al leer una tabla de unión.
Antagonista y agonista inverso solo se distinguen si hay actividad constitutiva.

¡¿Cómo así que hay agonistas que disminuyen la actividad?!

En tres líneas

Dos receptores del mismo sistema pueden hacer lo contrario, según dónde estén.
Las neuronas tienen autorreceptores, que disminuyen la transmisión. Es un mecanismo que controla la transmisión nerviosa.
La localización anatómica de una neurona cambia la densidad de receptores. De esta manera, diferentes agonistas de una monoamina tienen diferentes efectos.

El postsináptico recibe el mensaje. El autorreceptor va en la neurona que libera, y es el freno.

Los mismos seis puntos reaparecen en las siete familias y en el caso de más abajo. En la tabla siguiente los cinco sistemas van en el mismo orden en las dos columnas, para que puedas leerla en horizontal: dopamina contra dopamina, serotonina contra serotonina.

Transmiten el mensaje

Postsinápticos. Bloquearlos corta la señal

DopaminaD2 postsinápticoRecibe el mensaje dopaminérgico en la vía mesolímbica. Bloquearlo corta el mensaje. Eso es el efecto antipsicótico.agonista pramipexol · antagonista haloperidol
Serotonina5-HT2APostsináptico en corteza. Bloquearlo reduce los efectos motores; activarlo produce el efecto psicodélico.agonista psilocibina · antagonista risperidona
Noradrenalinaα1Postsináptico vascular. Bloquearlo da hipotensión ortostática.agonista fenilefrina · antagonista prazosina
HistaminaH1Postsináptico. Bloquearlo da sedación y apetito.agonista sin fármaco en clínica · antagonista difenhidramina
AcetilcolinaM1Postsináptico cortical. Bloquearlo da el cuadro anticolinérgico.agonista xanomelina · antagonista biperideno

Frenan la liberación

Autorreceptores. Bloquearlos aumenta la señal

DopaminaD2S presinápticoLa variante corta del D2, en la propia neurona dopaminérgica. La amisulprida a dosis baja lo bloquea y la dopamina sube.agonista pramipexol · antagonista amisulprida a dosis baja
Serotonina5-HT1A somatodendrítico · 5-HT1B/1D terminalAutorreceptor en el rafe. Al activarse frena el disparo de toda la neurona. Que se vaya desensibilizando es la explicación clásica de por qué los ISRS tardan semanas. Los 5-HT1B/1D son los autorreceptores terminales: la serotonina los activa y la terminal deja de liberar más serotonina. El sistema se frena solo.agonista buspirona (1A) · sumatriptán (1B/D) · antagonista pindolol (1A)
Noradrenalinaα2AAutorreceptor del locus coeruleus. Bloquearlo aumenta la liberación de noradrenalina. Ese es el mecanismo de la mirtazapina.agonista guanfacina · antagonista mirtazapina
HistaminaH3Autorreceptor histaminérgico. Bloquearlo despierta. Al revés que bloquear H1.agonista sin fármaco en clínica · antagonista pitolisant
AcetilcolinaM2 presinápticoAutorreceptor colinérgico.agonista sin fármaco selectivo · antagonista sin fármaco selectivo

Dos ejemplos de que manda el receptor, no el neurotransmisor

El mismo neurotransmisor, la misma acción del fármaco, bloquear o activar, y efectos contrarios. Lo único que cambia es a qué receptor llega y dónde está ese receptor.

Ejemplo 1 · Los triptanes

Los triptanes se usan para la migraña. Son agonistas de los receptores 5-HT1B/D, los mismos que acabas de ver en la columna de la derecha. Todavía cargan una advertencia de la FDA, de 2006, por el riesgo de síndrome serotoninérgico al combinarlos con un ISRS o un IRSN.

Piénsalo¿Por qué se te ocurre que el riesgo de ese síndrome es bajo?

Porque lo que importa no es que el fármaco sea «serotoninérgico», sino qué receptor toca y dónde está.

El síndrome serotoninérgico se atribuye sobre todo a la sobreestimulación del 5-HT2A, con el 5-HT1A como acompañante.⁶⁰ El triptán no va ahí. Va al 5-HT1B/D, que en la terminal es un autorreceptor: activarlo hace que la neurona libere menos serotonina. Es un agonista que baja la transmisión, que es justo el título de esta pantalla.

Y la clínica acompaña al mecanismo. En 19.017 pacientes con receta simultánea de triptán y antidepresivo, y 30.928 años-persona de exposición, hubo 2 casos definidos: 0,6 por cada 10.000 años-persona (IC 95 % 0,0–1,5). Sumando los 5 posibles, 2,3 (IC 95 % 0,6–3,9). Los autores concluyen que el aviso de la FDA debería reconsiderarse.¹¹

Bajo no es cero, y el estudio es de una sola red hospitalaria y retrospectivo: sirve para dimensionar el riesgo, no para decir que no existe.

Ejemplo 2 · Los antihistamínicos

Los antagonistas del receptor H1, lo que llamamos «antihistamínicos», dan somnolencia: el H1 es postsináptico y bloquearlo apaga la vigilia. Los antagonistas del receptor H3, como el pitolisant, hacen lo contrario: despiertan, y por eso están indicados en la narcolepsia.⁶¹ El H3 es el autorreceptor, así que bloquearlo suelta el freno y sube la histamina cerebral.

Mismo neurotransmisor, misma acción del fármaco, que es bloquear, y efectos opuestos. La única diferencia es la posición del receptor.

Y dentro del propio H1, la posición vuelve a decidir

La somnolencia es la de los antihistamínicos de primera generación, como la difenhidramina, la hidroxizina y la clorfeniramina, que entran bien al cerebro. La loratadina y la cetirizina bloquean el mismo receptor y sedan mucho menos, porque apenas cruzan la barrera hematoencefálica: casi todo su bloqueo ocurre fuera del sistema nervioso central.

Es el mismo argumento del capítulo una vuelta más adentro: no basta con saber qué receptor bloquea un fármaco. Hay que saber a qué receptores llega.

Un caso que enseña por qué esto importa

Bloquear la recaptación y provocar liberación pueden acabar pareciéndose. Lo que decide el resultado es dónde está el transportador, no cuál es.

Dos fármacos, dos verbos, el mismo sistema

Metilfenidato y atomoxetina

Bloquea

Metilfenidato

Bloquea DAT y NET. En corteza prefrontal sube noradrenalina y dopamina. En estriado y accumbens, también sube la dopamina.

Bloquea, pero otro

Atomoxetina

Solo bloquea NET: Ki de 5 nM, frente a 1451 nM por DAT. Aun así sube la dopamina prefrontal al triple. En estriado y accumbens, nada.

¿Por qué un fármaco que no toca el DAT sube la dopamina cortical? Porque en corteza prefrontal casi no hay DAT: ahí quien retira la dopamina es el NET. Bloquear el NET sube las dos catecolaminas en corteza y deja el estriado quieto. Esa diferencia estriatal explica que la atomoxetina no dé euforia ni se abuse.³¹

Los datos de microdiálisis son de rata. Y los inhibidores de recaptación dependen de que la neurona dispare, así que su efecto es gradual; los liberadores no esperan, y el suyo es agudo. Por eso la atomoxetina tarda y el metilfenidato se nota el primer día.

CompruébaloLa atomoxetina sube la dopamina prefrontal igual que el metilfenidato. ¿Por qué no produce euforia ni se abusa de ella?

Porque solo bloquea el NET. En corteza prefrontal apenas hay DAT y la dopamina la recapta el NET, así que ahí el efecto es el mismo. En estriado y accumbens no sube nada, y justo ahí está el territorio del refuerzo.

Lo que te llevas

Postsináptico frente a autorreceptor: la misma molécula hace lo contrario según dónde caiga.
La mirtazapina sube la noradrenalina bloqueando el freno α2.
La atomoxetina y el metilfenidato coinciden en corteza y se separan en estriado. Ahí está la diferencia de abuso.

Cómo se agrupan los fármacos

Siete familias. Lo que las separa es dónde interviene el fármaco, y no la clase terapéutica. Las tres primeras trabajan sobre la sinapsis; las cuatro últimas, en otro sitio.

Esta pantalla es de referencia, no de lectura seguida. Abre la que necesites.

1 · Efectos directos sobre el receptorEl fármaco se une al receptor y decide lo que hace

1a · Agonistas completos

Eficacia intrínseca positiva y suficiente para alcanzar la respuesta máxima del sistema. Actúan haya o no tono endógeno.

Xanomelina (M1/M4) · guanfacina, clonidina (α2) · ramelteón, melatonina (MT1/MT2) · psilocibina (5-HT2A) · metadona (μ) · pramipexol, ropinirol (D2/D3)

1b · Antagonistas y agonistas inversos

Eficacia intrínseca nula el antagonista neutro, negativa el agonista inverso. Los dos ocupan sin activar; solo el segundo baja la actividad de base.

Haloperidol, olanzapina, risperidona (D2, 5-HT2A) · mirtazapina (α2, 5-HT2, 5-HT3, H1) · prazosina (α1) · propranolol (β) · naltrexona (μ) · suvorexant (OX1/OX2) · ondansetrón (5-HT3) · pimavanserina (5-HT2A, agonista inverso)

1c · Agonistas parciales

Eficacia intrínseca intermedia. Van aparte de los agonistas completos porque su conducta clínica cambia de signo según el tono que encuentren: activan donde falta, frenan donde sobra.

Aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina (D2) · buspirona (5-HT1A) · buprenorfina (μ) · vareniclina (α4β2 nicotínico)

1d · Moduladores alostéricos

Se unen fuera del sitio ortostérico y cambian la respuesta al ligando endógeno. No pueden actuar solos: necesitan que el neurotransmisor esté presente.

Benzodiacepinas y zolpidem (positivos sobre GABA-A) · emraclidina (positivo sobre M4, negativa en fase 2)

2 · Liberación de neurotransmisorEl fármaco no toca el receptor: cambia cuánto llega a él

2a · Facilitan la liberación

Sacan neurotransmisor a la sinapsis sin esperar al disparo neuronal. Por eso el efecto es agudo y grande.

Anfetamina y lisdexanfetamina (invierten DAT y NET, y vacían la vesícula por VMAT2) · MDMA (libera serotonina)

2b · Impiden la liberación

Por dos caminos distintos: vaciando el depósito vesicular, o activando el autorreceptor que frena la terminal.

Valbenazina, deutetrabenazina, reserpina (vacían por VMAT2) · Clonidina (agonista α2) y triptanes (agonistas 5-HT1B/1D) frenan desde el autorreceptor

3 · RecaptaciónEl transportador deja de recoger, y lo liberado dura más

3 · Inhibidores de recaptación

Dependen de que la neurona esté disparando: solo prolongan lo que ya se liberó. De ahí que su efecto sea gradual y no inmediato.

ISRS (SERT) · duloxetina, venlafaxina (SERT y NET) · clomipramina y demás tricíclicos · atomoxetina (NET) · bupropión (NET y DAT)

Por qué los estimulantes no están aquí

El metilfenidato bloquea el DAT, sí. Pero clasificarlo como «inhibidor de recaptación» junto a un ISRS induce a error: el perfil clínico de un estimulante lo marca la velocidad y la magnitud del pico de dopamina, no el mecanismo compartido con la fluoxetina. Van en la categoría 2, con la anfetamina, y en el caso resuelto de más abajo.

Metilfenidato y anfetamina → categoría 2

4 · Inhibición enzimáticaNo tocan el receptor ni el transportador: frenan a la enzima que degrada o que fabrica

4a · Degradación del neurotransmisor

Bloquear la enzima que lo destruye sube su disponibilidad. La diferencia entre inhibición reversible e irreversible manda en la práctica: con la irreversible hay que esperar a que se sintetice enzima nueva.

Fenelzina y tranilcipromina (IMAO irreversibles: exigen dieta baja en tiramina y período de lavado) · moclobemida (inhibidor reversible de MAO-A, sin esas restricciones) · selegilina (MAO-B) · donepezilo, rivastigmina, galantamina (acetilcolinesterasa) · entacapona (COMT)

4b · Enzimas de la propia célula

Fuera de la sinapsis: enzimas del metabolismo intracelular que se usan como diana.

Disulfiram (aldehído deshidrogenasa, en dependencia de alcohol)

5 · Precursores y sustratosNo modulan nada: aportan materia prima

5 · Precursores

Se dan para que la neurona fabrique más neurotransmisor. Su límite es que dependen de que quede maquinaria que lo sintetice, y de que el sistema conserve su regulación.

Levodopa con carbidopa, que bloquea la descarboxilación periférica para que llegue al cerebro · L-triptófano como precursor de serotonina

6 · Canales iónicos no acoplados a receptorLa diana es el canal, y no hay neurotransmisor de por medio

6 · Canales dependientes de voltaje

Se distinguen de los canales ionotrópicos (GABA-A, NMDA, 5-HT3, nicotínicos) en que estos no los abre ningún ligando: los abre el voltaje de la membrana.

Lamotrigina, carbamazepina, valproato (canal de sodio dependiente de voltaje, uso-dependiente) · Pregabalina y gabapentina (subunidad α2δ del canal de calcio; no actúan sobre receptores GABA pese al nombre)

7 · Señalización intracelularLa diana está pasado el receptor, dentro de la célula

7 · Cascadas posreceptor

El fármaco no se une a ningún receptor de membrana. Actúa sobre segundos mensajeros, enzimas de señalización o transcripción. Es la categoría con los mecanismos peor establecidos de toda la lista.

Litio: agota el inositol al inhibir la inositol monofosfatasa, e inhibe la GSK-3 · Valproato: inhibición de histona desacetilasas y de GSK-3, además de su acción sobre el canal de sodio

Las fronteras no son limpias: el valproato aparece en dos sitios porque toca el canal de sodio y la señalización intracelular, y no está resuelto cuál explica su efecto clínico.

Lo que te llevas

Casi todo lo que recetas cae en una de siete familias, y la mayoría en las tres primeras.
Los estimulantes no están con los inhibidores de recaptación a propósito: su perfil lo marca la velocidad del pico, no el mecanismo compartido.

Atlas de sistemas

Trece sistemas, 54 fichas. No hace falta leerlas todas: abre el que tengas delante en consulta.

afinidad publicada el dato existe agregado, no por subtipo descripción sin cifra

Lo que pasa el primer día, a los tres meses y el día que se suspende

En tres líneas

El efecto agudo viene en la ficha técnica. El crónico y el de retirada, casi nunca.
Bastante «recaída» es en realidad una retirada mal hecha.
Las tres columnas no tienen la misma calidad de evidencia, y eso decide cuál puedes citar.

La columna que menos se tabula y más se necesita es la última.

Antes de la tabla: un inhibidor de la recaptación, en tres estados

Pulsa los tres botones. Lo que cambia entre el segundo y el tercero es el capítulo entero.

Basal: el neurotransmisor (turquesa) se libera, cruza la hendidura y vuelve a entrar por el transportador. Aguda: el fármaco (ámbar) bloquea el transportador y el neurotransmisor se demora en la hendidura: es el efecto de la primera columna, el que trae la ficha técnica y el que da la náusea y la ansiedad de la primera semana. Crónica: el bloqueo sigue igual, pero aparecen señales de plasticidad (violeta): la segunda columna, la que tarda semanas y no se ve en la ficha técnica. La escena es un esquema, sin tamaños ni tiempos a escala, y la tercera columna, la retirada, no tiene animación: nadie la dibuja, y por eso está la tabla.

Receptor	Subtipo	Acción	Efecto agudo	Efecto crónico	Al retirar	Ejemplo
Dopamina	D2 postsináptico	Antagonismo	Reducción de la psicosis en días a semanas. Parkinsonismo y distonía aguda por la vía nigroestriada. Subida de prolactina. Acatisia.	Regulación al alza del número de receptores D2 y aumento de su sensibilidad. Es el sustrato propuesto de la discinesia tardía y de la psicosis por supersensibilidad.	Discinesias de retirada, insomnio y psicosis de rebote, a veces más intensa que la basal. Aparece antes con los de vida media corta y con los de alta afinidad D2. La psicosis por supersensibilidad como entidad clínica sigue discutida: separar el rebote farmacológico de la recaída natural de la enfermedad es difícil, y no hay un criterio diagnóstico aceptado.	Haloperidol, risperidona²³⁷
	D2 postsináptico	Agonismo parcial	Acatisia en los primeros días, sobre todo con aripiprazol. Náusea. Menos sedación que con un antagonista.	Menos elevación de prolactina y, en teoría, menos regulación al alza que con el bloqueo completo.	Menos rebote esperado. El problema clásico es el contrario: cambiar a un agonista parcial desde un antagonista completo puede desencadenar psicosis o discinesia, porque los receptores ya están regulados al alza y el nuevo fármaco los activa parcialmente. La ventaja de menor regulación al alza a largo plazo es plausible pero poco documentada en humanos.	Aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina⁸¹⁸
	DAT (indirecto sobre D1/D2)	Bloqueo o inversión del transportador	Aumento de vigilancia y de atención. Euforia si la subida es rápida. Anorexia, taquicardia, subida de tensión.	Tolerancia al efecto euforizante, mucho menor al efecto sobre la atención. Con los liberadores, además, riesgo de dependencia.	El «bajón»: hipersomnia, hiperfagia, anhedonia y ánimo bajo, que puede durar días. Más marcado tras liberadores que tras bloqueadores.	Metilfenidato (bloquea) · anfetamina (bloquea, invierte y vacía)³¹
Serotonina	SERT	Inhibición de la recaptación	Náusea y molestia digestiva por 5-HT3. Aumento de ansiedad en la primera semana. Disfunción sexual. Efecto antidepresivo todavía ausente.	Desensibilización progresiva del autorreceptor 5-HT1A, que coincide en el tiempo con la aparición del efecto clínico. Disfunción sexual que suele persistir. Aplanamiento afectivo en algunos pacientes.	Síndrome de discontinuación: mareo, parestesias y sensaciones eléctricas, irritabilidad, insomnio, síntomas gripales. Depende de la vida media: marcado con paroxetina y venlafaxina, mínimo con fluoxetina. Que la desensibilización del autorreceptor explique el retraso terapéutico es la hipótesis clásica, no un hecho demostrado. Compite con explicaciones de neuroplasticidad.	Todos los ISRS · venlafaxina, duloxetina¹⁸²²²³
	5-HT2A	Antagonismo / agonismo inverso	Sedación. Menos efectos motores cuando acompaña al bloqueo D2. Aumento de apetito junto con 5-HT2C.	Regulación a la baja del receptor. Persiste el efecto sobre el peso.	Insomnio de rebote y sueños vívidos al suspender bruscamente. Casi todos los antipsicóticos de segunda generación descritos como antagonistas 5-HT2A resultan agonistas inversos al medirlos en sistemas con actividad constitutiva.	Olanzapina, quetiapina, mirtazapina · pimavanserina (agonista inverso)⁹¹⁸
	5-HT2A	Agonismo	Efecto psicodélico: alteración perceptiva, disolución del yo, labilidad afectiva. Subida de tensión y de frecuencia cardíaca.	Taquifilaxia rápida: la tolerancia se instaura en pocos días por regulación a la baja del receptor, y es la razón de que no se administren a diario.	Sin síndrome de abstinencia físico. Su uso en depresión resistente está en desarrollo. El problema de fondo es de diseño: el enmascaramiento es casi imposible cuando el paciente nota el efecto.	Psilocibina, LSD¹⁸
	5-HT1A	Agonismo parcial	Poco perceptible. Náusea, mareo. Nada de ansiolisis inmediata, a diferencia de una benzodiacepina.	Ansiolisis que aparece en dos a cuatro semanas. Sin tolerancia descrita.	Sin síndrome de retirada. Es la ventaja que compensa la lentitud.	Buspirona · componente de aripiprazol y vilazodona¹⁸
Adrenérgico	α2A	Agonismo	Sedación, sequedad de boca, hipotensión y bradicardia. Con clonidina intravenosa, un pico hipertensivo inicial por α2B.	Tolerancia parcial a la sedación. El efecto sobre la impulsividad y los tics se mantiene.	Crisis hipertensiva de rebote con taquicardia, sudoración y agitación. Es de los rebotes más peligrosos de la lista y obliga a retirada gradual.	Clonidina, guanfacina
	α1	Antagonismo	Hipotensión ortostática, máxima con la primera dosis. Mareo, congestión nasal, riesgo de caída en el anciano.	Tolerancia parcial a la hipotensión en semanas. El efecto sobre las pesadillas del TEPT se mantiene.	Poco caracterizada. Con prazosina, reaparición de las pesadillas.	Clozapina, quetiapina (efecto adverso) · prazosina (buscado)⁴
	β1 / β2	Antagonismo	Bradicardia, menos temblor, menos síntomas somáticos de ansiedad. Broncoespasmo si hay asma.	Regulación al alza de los receptores β.	Taquicardia y crisis hipertensiva de rebote, con riesgo de angina e infarto en cardiópatas. Nunca se suspende de golpe.	Propranolol en acatisia, temblor por litio y ansiedad de rendimiento
	NET	Inhibición de la recaptación	Subida de tensión y frecuencia cardíaca, sequedad, sudoración, retención urinaria. Insomnio.	La tensión elevada persiste y hay que vigilarla, sobre todo con venlafaxina a dosis alta.	Síndrome de discontinuación intenso con venlafaxina, por vida media corta.	Atomoxetina, venlafaxina por encima de 225 mg, duloxetina²⁴³¹
Histamina	H1	Antagonismo	Sedación intensa desde la primera dosis. Aumento de apetito.	Tolerancia a la sedación en días o semanas, pero no al aumento de peso. Es una disociación clínicamente importante: se pierde lo que se buscaba y se conserva lo que no.	Insomnio de rebote.	Quetiapina a dosis baja, mirtazapina, doxepina, olanzapina⁴⁵
	H3	Antagonismo	Aumento de vigilancia, al revés que bloquear H1.	Poco caracterizado.	Somnolencia de rebote. Sistema poco documentado en cuanto a uso crónico y retirada.	Pitolisant en narcolepsia
Colinérgico	M1 – M5	Antagonismo	Sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, retención urinaria. Taquicardia por M2. En el anciano, confusión y delirium.	Tolerancia parcial a los efectos periféricos. Ninguna tolerancia al efecto cognitivo, que se asocia además a peor pronóstico cognitivo a largo plazo en el anciano.	Rebote colinérgico: náusea, vómito, diarrea, sudoración, insomnio y agitación. Clásico al suspender de golpe clozapina o un tricíclico, y fácil de confundir con una recaída.	Clozapina, olanzapina, tricíclicos, benztropina⁴⁵
	M1 / M4	Agonismo	Náusea, vómito, sudoración, cólico. Son el motivo de que se combine con trospio, que no cruza la barrera y bloquea lo periférico.	Los efectos digestivos tienden a atenuarse. Datos a largo plazo escasos, por ser reciente.	Sin caracterizar. Aprobada en 2024: los datos de uso prolongado y de retirada todavía no existen.	Xanomelina con trospio⁷³³
	Acetilcolinesterasa	Inhibición enzimática	Náusea, diarrea, calambres, bradicardia, sueños vívidos.	Los efectos digestivos se atenúan. El beneficio cognitivo es modesto y no detiene la enfermedad.	Deterioro cognitivo y conductual brusco al suspender, a veces por debajo del punto de partida.	Donepezilo, rivastigmina, galantamina
GABA	GABA-A	Modulación alostérica positiva	Ansiolisis, sedación, relajación muscular y amnesia anterógrada, en minutos. Es el efecto más rápido de toda esta tabla.	Tolerancia rápida a la sedación y al efecto anticonvulsivante. Cambios en la composición de subunidades del receptor. Dependencia física en semanas.	El más peligroso de la lista. Ansiedad e insomnio de rebote, temblor, sudoración, y en retirada brusca tras uso prolongado, convulsiones y delirium, que pueden ser mortales. Exige pauta descendente lenta. Que exista tolerancia al efecto ansiolítico, y no solo al sedante y al anticonvulsivante, sigue discutido, y es justo la pregunta que decide si tiene sentido el uso prolongado.	Diazepam, lorazepam, alprazolam · zolpidem¹⁸
Glutamato	NMDA	Antagonismo no competitivo	Disociación, alteración perceptiva, subida de tensión. Efecto antidepresivo en horas, el único mecanismo rápido aprobado.	Tolerancia al efecto disociativo. Con uso repetido no médico, cistitis ulcerativa y deterioro cognitivo. Potencial de abuso.	Craving y ánimo bajo. Sin síndrome de abstinencia físico mayor. El efecto antidepresivo se pierde en días o semanas, que es el problema práctico del mecanismo. Se discute si el efecto depende del bloqueo NMDA, de la activación de AMPA corriente abajo o del metabolito hidroxinorketamina.	Esketamina, ketamina
Litio	Sin receptor de membrana	Inhibición de GSK-3 y agotamiento de inositol	Temblor fino postural, poliuria y polidipsia, náusea, diarrea. Nada del efecto estabilizador todavía.	Efecto antimaníaco y antisuicida sostenido. Hipotiroidismo y descenso lento del filtrado glomerular. Diabetes insípida nefrogénica.	La suspensión brusca dispara recaída maníaca precoz, con un riesgo mayor que el basal del paciente. Se retira a lo largo de semanas o meses, nunca de golpe. El mecanismo sigue sin cerrarse: se conocen dianas bioquímicas, como la GSK-3 y la inositol monofosfatasa, pero cuál de ellas produce el efecto clínico no se sabe. Y ojo con el temblor: el fino postural se trata con propranolol, pero el temblor grueso, la ataxia o la disartria son intoxicación y lo que toca es litemia.	Litio
Opioide	μ	Agonismo	Analgesia, euforia, miosis, estreñimiento, depresión respiratoria.	Tolerancia rápida a euforia y analgesia, lenta o nula al estreñimiento y a la miosis. Dependencia física. Hiperalgesia inducida por opioides.	Síndrome de abstinencia: midriasis, piloerección, dolor, diarrea, ansiedad intensa. Muy sintomático y rara vez mortal en el adulto sano, al contrario que el de benzodiacepinas o alcohol.	Buprenorfina (parcial), metadona
	κ	Antagonismo	Sin efecto agudo apreciable.	La hipótesis era mejorar la anhedonia. Dos programas de fase 3 negativos en 2025.	Sin caracterizar: no ha llegado al mercado. La diana queda en entredicho para la depresión. Algunos grupos sostienen que falló la población seleccionada, no el receptor.	Aticaprant, navacaprant (ambos fallidos)²⁰²¹
Melatonina	MT1 / MT2	Agonismo	Somnolencia leve y adelanto de fase. No es sedación: el efecto depende de la hora a la que se tome más que de la dosis.	Sin tolerancia descrita. El efecto sobre la fase se mantiene.	Sin rebote descrito. Es la ventaja frente a cualquier hipnótico clásico.	Melatonina, ramelteón, agomelatina
Orexina	OX1 / OX2	Antagonismo	Inducción del sueño sin actuar sobre GABA. Somnolencia residual, sueños vívidos, parálisis del sueño ocasional.	Poca o ninguna tolerancia en los ensayos disponibles, a diferencia de las benzodiacepinas.	Insomnio de rebote mínimo. Es el argumento principal de la clase. La ausencia de tolerancia procede de ensayos de hasta un año. Del uso a cinco o diez años no hay datos.	Suvorexant, lemborexant, daridorexant
Cannabinoide	CB1	Agonismo	Alteración perceptiva, taquicardia, aumento de apetito, ansiedad o psicosis en predispuestos.	Regulación a la baja de CB1, demostrada por PET, con recuperación parcial tras semanas de abstinencia.	Irritabilidad, insomnio, anorexia, inquietud. Bien caracterizado y reconocido como trastorno por abstinencia.	THC
	CB1	Agonismo inverso	Reducción del apetito y del peso.	Aparición de depresión y ansiedad, que motivó su retirada del mercado.	Sin datos: se retiró.	Rimonabant (retirado)

Retirada peligrosa: exige pauta descendente Retirada sintomática: vigilar * Dato discutido o en desarrollo

El que más se confunde

Suspendes clozapina de golpe. A las 48 horas el paciente está peor

Recaída psicótica o rebote colinérgico

Si fuera recaída

Recaída psicótica

Reaparecen los síntomas del paciente: delirios, alucinaciones, suspicacia. Tarda semanas y no cede al reintroducir en horas.

Lo que suele ser

Rebote colinérgico

Náusea, vómito, diarrea, sudoración, insomnio y agitación. Cuadro digestivo y vegetativo, en horas o días.

Qué los separa

El tiempo y el órgano

Días frente a semanas. Intestino frente a contenido del pensamiento. Y el rebote cede al reintroducir.

Por qué importa la distinción. Si lo lees como recaída, subes el antipsicótico. Si lo lees como rebote, reintroduces y bajas despacio. Es la misma escena clínica con dos conductas opuestas.

CompruébaloPaciente con mirtazapina desde hace seis meses. Ya no le da sueño, pero ha ganado ocho kilos. ¿Qué ha pasado?

Tolerancia al bloqueo H1 para la sedación, y ninguna tolerancia para el apetito. Se pierde lo que se buscaba y se conserva lo que no.

Las tres columnas no tienen la misma calidad de evidencia

La de efecto agudo es la mejor establecida: se mide en ensayos de semanas y aparece en cualquier ficha técnica. La de efecto crónico mezcla hallazgos sólidos (regulación al alza de D2, desensibilización de autorreceptores, regulación a la baja de CB1 medida por PET) con extrapolaciones de modelos animales. La de retirada es la más desigual: junto a síndromes bien caracterizados, como el de benzodiacepinas o el rebote de betabloqueantes, hay celdas que son sobre todo experiencia clínica acumulada.

Por eso las celdas dudosas llevan asterisco y las peligrosas llevan marca roja. Quien use esta tabla para decidir una retirada debe saber cuáles de las tres columnas puede citar.

Lo que te llevas

Benzodiacepinas, clonidina, betabloqueantes, antagonistas D2, anticolinérgicos y opioides: nunca de golpe.
La tolerancia al H1 se pierde para la sedación y no para el peso.
Cambiar de un antagonista D2 a un agonista parcial puede brotar psicosis: los receptores ya están regulados al alza.

Tres patrones que atraviesan todo lo anterior

Estas tres secciones no traen material nuevo. Recogen lo que está disperso por los trece sistemas y lo ponen junto, porque aquí el aprendizaje está en el patrón y no en los casos sueltos.

Lo que falló

Un manual te cuenta lo que funciona. Aquí puedes leer, con nombre, año y cifra, lo que no. Diez dianas con lógica impecable y ensayos negativos detrás.

Diana	Fármaco	Hasta dónde llegó	Qué enseña
D1	Varios	Preclínico y fase 21980–hoy	Cuarenta años persiguiendo la memoria de trabajo. Ningún fármaco aprobado.⁴
D4	Antagonistas D4 selectivos	Fase 2Años noventa	La clozapina tiene afinidad D4 alta, así que se sintetizaron antagonistas selectivos. Una afinidad llamativa no es un mecanismo.⁴
5-HT6	Idalopirdina	Fase 32017	Cuatro ensayos, 2803 pacientes, −0,41 puntos de ADAS-cog (p = 0,32). Diana selectiva, bien localizada y sin traducción.¹⁵
α7 nicotínico	Encenicline	Fase 32016	No alcanzó objetivos en dos ensayos. Con 5-HT6 y D1 completa el patrón: tres dianas procognitivas, tres fracasos.¹⁶
mGluR2/3	Pomaglumetad	Fase 32012	Iba a ser el antipsicótico sin D2. Señal en fase 2 que no se replicó. La xanomelina consiguió después, por otra vía, lo que este prometía.¹⁹
mGluR5	Basimglurant, mavoglurant	Fase 22014–2016	X frágil. Otra serie negativa del sistema glutamatérgico, cuyo patrón es constante: preclínica excelente, clínica decepcionante.
M4 alostérico	Emraclidina	Fase 22024	La vía elegante para lograr selectividad de subtipo. No superó al placebo en los dos ensayos. La xanomelina, ortostérica y menos fina, sí llegó.³²³³
κ opioide	Aticaprant, navacaprant	Fase 32025–2026	Si el agonismo κ produce anhedonia, bloquearlo debería tratarla. Dos programas de fase 3 negativos seguidos: J&J interrumpió aticaprant en marzo de 2025 y Neumora discontinuó navacaprant en junio de 2026, tras fallar también KOASTAL-2 y KOASTAL-3.²⁰²¹
CB1	Rimonabant	Comercializado y retirado2008	Funcionó para lo que se buscaba. Se retiró por depresión y suicidio: ningún perfil de unión predecía la magnitud.
GABA-A α2/α3	«Benzodiacepinas sin sedación»	Nunca llegó1990–hoy	Separar ansiolisis de sedación por selectividad de subunidad. Real en el laboratorio, treinta años sin llegar al mercado.

Y cierra el argumento de la portada: si el fármaco fuera su etiqueta, estas diez moléculas habrían funcionado.

La misma diana, dos direcciones

Cinco receptores donde activar y bloquear son dos fármacos distintos, los dos reales y los dos en uso. Parecen cinco curiosidades, pero son el mismo patrón cinco veces.

M1 muscarínico

Se activaXanomelina lo activa → efecto antipsicótico sin tocar la dopamina

Se bloqueaClozapina lo bloquea → boca seca, estreñimiento, deterioro cognitivo en el anciano

Los dos sentidos se usan hoy en psiquiatría. Es el argumento más fuerte para no hablar de «carga colinérgica» sin decir la dirección.

α2A adrenérgico

Se activaGuanfacina lo activa → menos tono simpático, mejor control prefrontal en el TDAH

Se bloqueaMirtazapina lo bloquea → más liberación de noradrenalina y serotonina

El mismo subtipo en dos sitios. Como autorreceptor, bloquearlo suelta la terminal, que es la mirtazapina. Como heterorreceptor postsináptico en corteza prefrontal, activarlo mejora el control ejecutivo, que es la guanfacina.

H3 histaminérgico

Se activaActivarlo → menos histamina liberada, y por tanto sedación

Se bloqueaPitolisant lo bloquea → vigilia, y es su indicación en narcolepsia

Es autorreceptor, así que la dirección se invierte respecto a lo que uno espera de «histamina». Y no se confunda con H1: bloquear H1 seda, bloquear H3 despierta. Mismo neurotransmisor, subtipos opuestos.

5-HT2A

Se activaPsilocibina lo activa → efecto psicodélico

Se bloqueaOlanzapina lo bloquea → menos efectos motores; es el rasgo que definió a la segunda generación

El mismo receptor sostiene el antipsicótico y el psicodélico. Pocas veces se ve tan claro que el modo de acción pesa más que la diana.

CB1

Se activaTHC lo activa → efecto psicoactivo, riesgo de psicosis en predispuestos

Se bloqueaRimonabant, agonista inverso, lo apaga por debajo de su actividad basal → pérdida de peso, y la depresión y el suicidio que lo retiraron

Las dos direcciones son problemáticas, por motivos distintos. Ninguna tabla de afinidad lo anticipaba.

Si te llevas una sola idea de todo el material, que sea esta: nombrar el sistema sin decir la dirección no informa de nada.

Afinidad sin consecuencia

El contrapeso honesto de la tesis. Esta página abre diciendo que el fármaco es su perfil de unión. Aquí van los cuatro casos en los que el perfil de unión tampoco basta.

Vortioxetina y 5-HT1A

El receptor que sostiene buena parte del argumento «multimodal». Con 30 mg, por encima de la dosis clínica máxima, el PET no encontró ocupación significativa en cuatro sujetos sanos.

Afinidad medida in vitro que no se traduce en ocupación in vivo.¹⁰

Fluvoxamina y sigma-1

Ki de 36 nM, frente a 1893 nM de la paroxetina: más de cincuenta veces de diferencia entre dos fármacos de la misma clase.

Ocupación real y demostrada, sin que se sepa qué efecto clínico produce.⁵²⁶

Clozapina y D4

Afinidad alta y bien medida. Se sintetizaron antagonistas D4 selectivos buscando reproducir su eficacia. Fracasaron todos.

Afinidad que existe y que no explica el efecto del fármaco que la tiene.⁴

Clozapina y D2, al revés

El antipsicótico más eficaz del grupo tiene una de las afinidades D2 más bajas, y funciona con ocupaciones del 40–60 %.

Aquí falta afinidad donde la teoría la exigiría, y el fármaco funciona igual.³⁹

Saber estos cuatro es lo que separa a un lector formado de uno que solo ha memorizado la tabla.

CompruébaloSuspendes clozapina de golpe. A las 48 horas: náusea, diarrea, sudoración, insomnio y agitación. ¿Recaída psicótica?

Rebote colinérgico. El cuadro es digestivo y vegetativo, y aparece en horas o días, no en semanas. Confundirlo con una recaída lleva a subir el antipsicótico en vez de reintroducir y bajar despacio.

ADME en psicofarmacología

En tres líneas

Estas cuatro variables pueden afectar la efectividad y la seguridad del tratamiento.
Muchas fallas de tratamiento y muchos efectos adversos son fallas en ADME: medicamentos que no se deben tomar en ayunas, medicamentos que no se pueden tragar, pacientes que fuman o que dejan de fumar, interacciones con anticonceptivos.
Podemos usar estas variables para planear un tratamiento más individualizado.

Las cuatro variables, y qué mueve cada una

La A de ADME suele leerse como absorción. Aquí se lee como administración a propósito, porque es lo que está en tu mano: cómo se da el fármaco: con comida o en ayunas, por qué vía y en qué presentación. La absorción es la consecuencia, y es la que se mide en las cinco gráficas de abajo.

A · Administración: la comida y la vía son parte de la dosis

Ziprasidona · la comida

La absorción se duplica con comida, y el efecto crece con la dosis. Una revisión sistemática de 48 estudios lo sitúa entre ×2 y ×3. El ayuno no se compensa subiendo la dosis.³⁶⁴⁸

Lurasidona · la comida

Dos fármacos parecidos, dos umbrales distintos: «tómalo con comida» se vuelve una cifra por molécula, y deja de ser una regla general.⁴¹⁴⁸

Paliperidona de liberación prolongada · la comida

+54 % de AUC (y +60 % de pico). Aquí la comida no abre o cierra la absorción: cambia cómo rinde el sistema de liberación.⁴⁹

Amisulprida · la comida

−25 % de AUC. La misma frase, «tómelo con las comidas», que salva a la ziprasidona le quita un cuarto de dosis a la amisulprida.⁴⁸

Asenapina · la vía, no la comida

Ojo con esta figura: las dos cifras son de rata, del estudio que comparaba una formulación transdérmica con la suspensión oral.³⁸ La biodisponibilidad sublingual en humanos, que es la vía que de verdad se usa, no está citada aquí todavía. Lo que sí está medido en personas es por qué funciona la sublingual: el fármaco entra rápido en la mucosa y sale despacio de ella, con un pico a la hora.³⁷

La sublingual y el parche esquivan el hígado. No absorben más, sino que no pasan por el primer paso.
Diez minutos sin comer ni beber después de la asenapina sublingual. Un sorbo de agua la convierte en tragada.
Cinco fármacos, cinco instrucciones distintas. La comida sube unos, baja otro y a un quinto no le importa porque su problema es la vía.

Un paciente disciplinado que toma la ziprasidona en ayunas recibe media dosis. Y no se ve en la fórmula.

D · La vida media no dice cuánto dura el efecto

La misma molécula, dos historias

Esquema del texto, no una curva medida. El eje vertical es concentración en el cerebro.

Diazepam. Muy lipófilo: entra rápido, y por eso sirve en la crisis, y sale rápido a la grasa. Efecto corto con vida media larga. Repetido, se acumula.
Antipsicóticos dos veces al día en agitación. Se dosifica por el pico, no por la vida media.
Litio. Se reparte por el agua corporal total, sin unión a proteínas. Una diarrea o un día de calor le mueven la concentración sin que nadie cambie la dosis.

M · El metabolismo es del paciente, no del fármaco

Tabaco → clozapina y olanzapina. Induce el CYP1A2 el humo, no la nicotina. Al dejar de fumar, bajar la dosis un 30 % guiado por niveles valle.⁴⁰ El parche no lo evita.
Estrógenos → lamotrigina. Inducen la glucuronidación: caídas del 36 al 70 %.³⁹ En la semana de descanso, el nivel rebota.
Genes → todo. El CYP2D6 es el que más pesa en psiquiatría.

Cuánto varía aquí

CYP2D6 en dos Colombias

No miden lo mismo: Pereira cuenta solo lentos y Turbo cuenta lentos más intermedios. Aun así: una sola cifra «colombiana» no existe.

Pereira (2000) · 121 voluntarios sanos, población mestiza. Se genotiparon diez alelos. Salieron 91,7 % normales, 6,6 % lentos y 1,7 % ultrarrápidos. Un solo alelo explica casi todo lo lento: el *4, al 19,4 %; el *3 y el *5 apenas llegan al 1 %, y el *6, el *7 y el *8 no aparecieron. Duplicaciones, 1,2 %.⁴³
Qué es y qué no es ese 6,6 %. Es un fenotipo deducido del genotipo, en sanos, en una ciudad, hace 25 años. No se le midió a nadie un nivel de fármaco. Sirve para saber cuántos hay, no cuánto les sube.
Turbo (2025) · 71 pacientes con malaria por P. vivax en tratamiento supervisado con cloroquina y primaquina. Aquí sí se midió el fármaco en sangre. 18,3 % con actividad disminuida (lentos más intermedios) y 81,7 % normales o ultrarrápidos.⁴⁴
Por eso 6,6 y 18,3 no se comparan. Pereira cuenta solo lentos; Turbo cuenta lentos más intermedios. Distinta ciudad, distinta población, distinta cuenta. Una sola cifra «colombiana» no existe.
«Ascendencia africana» no es una casilla. Palenque no se parece a las poblaciones antioqueñas (de −0,20 a −0,02) ni al Chocó (0,12).⁴²

Turbo, Antioquia · el genotipo movió la concentración al doble

Medianas, no medias, y el intervalo del tamaño del efecto roza el cero (r −0,51; IC 95 % −0,82 a 0,03). Es el único dato colombiano de esta página que mide la cadena entera, genotipo → concentración, en personas. El fármaco es primaquina, no un psicofármaco: lo que viaja es el principio, no la cifra.

Y el CYP2C19 va en la otra dirección

CYP2C19 en dos muestras colombianas

Barras a escala. Las dos muestras no son comparables entre sí: distinta ciudad, distinta población y, sobre todo, distintos alelos buscados.

Pereira, 189 mestizos. 1,1 % lentos y 15,3 % intermedios. El único alelo defectuoso encontrado fue el *2: ni *3, ni *4, ni *5, ni *6, ni *8.⁴⁵
Bogotá, 239 pacientes. 12,9 % ultrarrápidos (primer informe del alelo *17 en Colombia), 8,8 % intermedios, 0,8 % lentos.⁴⁶
El que no acumula también falla. Si uno de cada ocho va demasiado deprisa, una parte de los «no me hizo nada» nunca llegó a nivel.

El salto que no se da. La variante rs3735451 es del CYP3A4, la enzima de la quetiapina, el aripiprazol, la pimozida y buena parte de las benzodiacepinas. Y es tres veces más frecuente en Palenque.

Pero su evidencia es para el rivaroxabán. Mismo gen no es mismo sustrato. Que el CYP3A4 importe en psiquiatría es un hecho. Que esta variante cambie la dosis de quetiapina es una hipótesis sin comprobar.

Del genotipo a la concentración: cinco fármacos

Las cinco cifras salen del mismo metaanálisis: 94 estudios, 8.379 personas. Mide exposición (área bajo la curva o nivel valle, normalizados por dosis) y la da como cuántas veces la del metabolizador normal.⁴⁷ Las cinco gráficas comparten escala, así que se pueden comparar entre sí. Mira la barra antes de abrir la conclusión.

Haloperidol · CYP2D6

ConcluyeEl intervalo de este fármaco es el más ancho de los cinco. ¿Qué dice eso, y qué no?

El lento tiene un 68 % más de haloperidol con la misma dosis. Es el efecto más grande de los tres antipsicóticos de aquí.
Pero el intervalo va de 1,40 a 2,02. Son 423 pacientes en 9 estudios: la dirección está clara, la magnitud exacta no.
Traducido a la cama: al lento, la misma receta le entrega casi dos dosis. Los extrapiramidales aparecen antes.

Aripiprazol · CYP2D6

ConcluyeAquí la barra de abajo mezcla lentos con intermedios. ¿Eso agranda o achica la diferencia?

La achica. Los intermedios diluyen a los lentos, y aun así el grupo llega a ×1,48.
Es decir: el número de un lento puro será mayor que 1,48, no menor.
Y el intervalo es estrecho (1,41–1,57): 1.038 pacientes. Estrecho no es pequeño: es bien medido.

Risperidona · CYP2D6

ConcluyeEs el fármaco más estudiado de los cinco y el de la barra más corta. ¿Casualidad?

No. Más estudios dan un intervalo más estrecho, no una barra más larga. Tamaño del efecto y precisión son cosas distintas.
+36 % es real y es el menor de los tres. La risperidona no depende solo del CYP2D6.
Y tiene una salida de repuesto: su metabolito activo, la paliperidona, sale por el riñón. Ahí el genotipo pesa menos y el filtrado, más.

Escitalopram · CYP2C19

ConcluyeCompara esta barra con las cuatro anteriores sin mirar el número. ¿Qué salta?

Es de otra escala. ×2,63: el lento recibe más del doble. Ningún antipsicótico de arriba se le acerca.
Y el intervalo (2,40–2,89) no toca a los otros cuatro. No es ruido.
Con 20 mg, un CYP2C19 lento anda por donde andaría un normal a más de 50.

Sertralina · CYP2C19

ConcluyeMismo gen que el escitalopram, mitad de barra. ¿Por qué?

Porque el gen es de la pareja gen–fármaco, y no solo del paciente. El escitalopram depende del CYP2C19 mucho más que la sertralina.
«Es CYP2C19 lento» no es una instrucción. La instrucción depende de cuál de los dos fármacos tenga delante.
Ojo al pie: aquí la barra es de intermedios, no de lentos, y son 3 estudios. Es el dato más frágil de los cinco.

Escitalopram · CYP2C19, el otro extremo

ConcluyeEstas barras van hacia el otro lado, y son mucho más cortas que la del lento. ¿Qué se deduce?

El ultrarrápido pierde menos de lo que el lento gana. −17 % contra ×2,63: los dos extremos no son simétricos.
Y aun así el ultrarrápido falla más. Con risperidona, un CYP2D6 ultrarrápido tuvo casi el triple de probabilidad de que le cambiaran el antipsicótico en un año (OR 2,93; IC 95 % 1,44–5,99).⁵⁰ Un déficit pequeño de concentración, mantenido, basta para perder el tratamiento.
Y hay ultrarrápidos que el genotipo de rutina no ve. El haplotipo CYP2C:TG baja más que el *17 y no está en el panel habitual.⁵¹ Estas dos cifras son concentraciones previstas a partir del efecto estimado en 875 pacientes, no medias observadas.

Nivel no es respuesta. Todo lo de arriba mide concentración. Ni una sola de esas barras dice que el paciente vaya a mejorar, ni que vaya a tener efectos adversos.

El puente entre nivel y efecto existe, porque el ×2,63 del escitalopram no es inocuo, pero este metaanálisis no lo mide, y aquí no se publica lo que no se ha medido.

Y la mitad del mapa está peor medida: los ultrarrápidos. El metaanálisis grande no los analizó; la cifra de arriba viene de otro estudio, de otro país, y es una concentración prevista, no observada. El extremo más frecuente en Bogotá, uno de cada ocho, es justo el peor medido.

Cuando la interacción es el tratamiento

Todo lo anterior presenta la interacción como un accidente: algo que hay que prever para evitarlo. A veces es lo contrario. Hay combinaciones en las que el segundo principio activo no trata nada: está ahí solo para apagar la enzima que destruiría al primero. La farmacología es exactamente la misma que en la tabla de «evitar»; lo único que cambia es que aquí se ha medido.

CYP2D6

Que el fármaco llegue

Dextrometorfano + quinidina (Nuedexta). El dextrometorfano solo se destruye en el primer paso hepático por el CYP2D6 y casi no alcanza el cerebro. Se le añade quinidina, un antiarrítmico, a 10 mg, una fracción minúscula de su dosis antiarrítmica. A esa dosis la quinidina no trata ninguna arritmia: solo inhibe el CYP2D6. El título del ensayo lo dice sin rodeos, «dextrometorfano más quinidina a dosis ultrabaja»: en 326 pacientes con ELA o esclerosis múltiple y afecto pseudobulbar, los episodios cayeron un 46,9 % con 30/10 mg y un 49,0 % con 20/10 mg frente a placebo.⁶³

CYP1A2

Que el nivel suba

Fluvoxamina + clozapina. La clozapina se metaboliza por CYP1A2. El humo del tabaco lo induce y la fluvoxamina lo inhibe, así que las dos fuerzas tiran en direcciones opuestas. En una base de monitorización de niveles: fumar bajó la concentración corregida por dosis un 38,6 %; añadir fluvoxamina la subió un 117,9 % en no fumadores y un 120,1 % en fumadores. Conclusión de los autores: los dos efectos se anulan.⁶⁴ Se usa para levantar un nivel que no sube, como el del fumador o el del metabolizador rápido, o para sostenerlo con menos dosis de clozapina.

N-desmetilación

Que cambie la mezcla

Fluvoxamina + clomipramina. El más fino de los tres, porque no busca subir un nivel sino cambiar qué molécula predomina. La clomipramina es serotoninérgica; su metabolito, la desmetilclomipramina, es sobre todo noradrenérgico, y quien toma clomipramina toma en realidad las dos. La fluvoxamina frena esa desmetilación: en 22 pacientes, la razón desmetilclomipramina : clomipramina fue marcadamente menor con la combinación que con clomipramina sola.⁶⁵ Es decir: se empuja al paciente hacia el perfil serotoninérgico puro, que es el que interesa en el trastorno obsesivo-compulsivo.

Tres maneras distintas de usar el mismo mecanismo: hacer que un fármaco llegue, que suba, o que cambie de perfil. En ninguna de las tres el segundo fármaco está tratando la enfermedad.

Y ahora el precio, que en los tres está medido. Ojo, son maniobras que exigen niveles, y no una lista de trucos.

La quinidina no desaparece por ser poca. Sigue inhibiendo el CYP2D6 de todo lo demás que el paciente tome, y en psiquiatría eso es media farmacia. Y el propio dextrometorfano inhibe la recaptación de serotonina, así que la combinación no es inocente al lado de un ISRS.

Duplicar el nivel de clozapina no es una maniobra menor. Las convulsiones, la miocarditis y el íleo dependen de la concentración, no de la dosis prescrita. Sin niveles, esto no se hace.

Y la combinación con clomipramina enseña el límite con números. Las concentraciones de clomipramina llegaron a 500–1200 ng/mL en la mitad de los pacientes y dos desarrollaron mioclonías. Los autores solo encontraron ausencia de efectos relevantes por debajo de 450 ng/mL de clomipramina más desmetilclomipramina y con razón de desmetilación por debajo de 0,3, y recomiendan vigilar con niveles, EEG y ECG.⁶⁵

La misma interacción está en las dos tablas. Fluvoxamina y clozapina aparece en cualquier lista de combinaciones peligrosas y en cualquier protocolo de clozapina refractaria. Lo que decide de qué lado cae es si hay un nivel en la historia clínica, más que la farmacología.
Fuera de psiquiatría el ejemplo canónico es el ritonavir, que en la combinación con nirmatrelvir no trata la infección: inhibe el CYP3A4 para que el otro dure. La carbidopa hace lo mismo con la levodopa, aunque ahí la enzima frenada no es un citocromo sino la descarboxilasa periférica.
Y una advertencia de nomenclatura. A este uso se le llama a veces booster o potenciador farmacocinético. Potenciar no es lo mismo que sinergia farmacodinámica: aquí no se suman dos efectos sobre un receptor, se cambia cuánto fármaco hay. Confundir las dos cosas lleva a esperar un beneficio que no viene de donde se cree.

E · ¿Hígado o riñón?

La puerta de salida decide a quién se le ajusta

La misma molécula activa, dos salidas: es propiedad del fármaco, no de la clase.

Litio. Sale sin metabolizar y compite con el sodio en el túbulo. Deshidratación, dieta hiposódica, tiazidas, AINE, IECA y ARA-II lo suben. Más que farmacología, es fontanería renal.
Risperidona vs paliperidona. Misma molécula activa, dos puertas. Renal → ajusta la paliperidona. CYP2D6 lento → cambia la risperidona.

CompruébaloEstable con clozapina hace tres años, fuma un paquete diario. Ingresa por neumonía a un hospital sin zona de fumadores. Al cuarto día: sedado, sialorreico, confuso. Nadie tocó la dosis. ¿Qué pasó?

Le subió la clozapina. Sin humo no hay inducción del CYP1A2: el aclaramiento cae y el nivel sube en días. Anticípalo bajando ~30 %, con niveles valle.⁴⁰
El parche de nicotina no lo evita. Inducía el humo.
Al alta, se invierte. Si vuelve a fumar, la dosis reducida se queda corta.

Ingreso y alta son dos cambios de dosis aunque la fórmula diga lo mismo. Y no aparece en ninguna tabla de interacciones.

En resumen

Fallas en la administración pueden causar fallas en el tratamiento.
La vida media es solamente una parte de la duración de la acción de un medicamento.
El metabolismo es del paciente: la presencia de humo, hormonas y genes afecta la concentración.
Siempre pensar en problemas de excreción de medicamentos en falla renal.

La sinapsis, paso a paso

Siete pasos, del precursor al freno. Puedes detenerte en cualquiera, repetirlo, y encender un fármaco para ver qué cambia. Es el mismo circuito que hay detrás de casi todo lo demás del sitio. Y puedes cambiar la familia del transmisor: el paso 6, la retirada, no funciona igual en todas, y esa diferencia explica por qué un IMAO afecta a tres neurotransmisores y a ninguno más.

MAO · la enzima que degrada lo que anda suelto dentro del terminal
VMAT2 · mete el neurotransmisor en la vesícula, donde la MAO no llega
Canal Ca²⁺ · la orden de liberar
Transportador · recapta de la hendidura al terminal
Autorreceptor · mide la hendidura y frena la liberación
Receptor · el de la otra neurona, donde empieza el efecto
COMT · metila catecoles. Postsináptica y glial, no presináptica. No toca la serotonina
AChE · acetilcolinesterasa, la única enzima que trabaja dentro de la hendidura
VGLUT · mete glutamato en la vesícula; el VGAT hace lo propio con GABA y glicina · Transp. glial · mete el transmisor en el astrocito · GS · glutamina sintetasa, lo convierte en glutamina

Esquema, no medida. Los tamaños, las cantidades y los tiempos no están a escala, y las moléculas no se mueven en fila. Sirve para el orden de los acontecimientos, no para su magnitud.

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Reposo

¿De qué sinapsis estamos hablando? Monoaminas · dopamina, noradrenalina, serotonina Acetilcolina Glutamato, GABA y glicina

El dibujo se reconfigura entero, no se le añade una capa encima: ninguna sinapsis real hace las tres cosas a la vez. Cambia sobre todo el paso 6, la retirada.

Enciende un fármaco y mira qué cambia IMAO · inhibidor de la monoaminooxidasa Bloqueo del autorreceptor · antagonista presináptico

Descripción de manual · sin fuente primaria asignada

La latencia del efecto antidepresivo no se explica en esta figura.

El cambio bioquímico que ves al encender el IMAO ocurre en horas; la mejoría clínica tarda semanas. La explicación que se enseña, la desensibilización progresiva del autorreceptor, es una hipótesis, y no encontramos un estudio humano que la cuantifique. Se dice que falta en vez de dibujarla.

Un caso · el paciente estable con haloperidol al que se le añade aripiprazol

La pregunta se hace en la sala todas las semanas. La respuesta no está en la dosis: está en que el aripiprazol tiene alta afinidad por el D2 y actividad intrínseca baja, así que puede quitarle el receptor al haloperidol y dejar en su lugar una señal débil pero no nula.

Libre · sin nada unido
Dopamina · señal completa
Haloperidol · ocupa y no señaliza
Aripiprazol · ocupa y señaliza poco

Esquema, no medida. Doce receptores representan millones, y la barra de señal es cualitativa: no hay ninguna cifra medida detrás. Sirve para el sentido del cambio, no para su tamaño.

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No hay una cifra de riesgo para esta combinación.

Lo que existe es un reporte de caso, un paciente en el que añadir aripiprazol al haloperidol empeoró la psicosis y retirarlo la mejoró, y el mecanismo que lo hace plausible. No encontramos ningún estudio con denominador que diga cada cuántos pacientes ocurre, ni un estudio de PET en humanos que mida cuánto haloperidol desplaza el aripiprazol. Un caso demuestra que puede pasar; no dice con qué frecuencia.

Adaptación · qué le pasa al receptor con las semanas, y el día que se retira

La célula no se queda quieta. Si le bloqueas un receptor durante meses, fabrica más; si se lo activas, fabrica menos. Las dos adaptaciones son invisibles mientras el fármaco esté puesto. Se ven el día que se quita. Es la columna del capítulo 6 que casi nunca se tabula.

Libre
Neurotransmisor propio
Antagonista · ocupa y no señaliza
Agonista · ocupa y señaliza

Esquema, no medida. El número de receptores que ves es ilustrativo: ninguna cifra de esta figura está medida. Lo que enseña es la dirección del cambio y su consecuencia al retirar.

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La tabla completa, sistema por sistema, está en 6 · Agudo · crónico · retirada

La psicosis por supersensibilidad sigue discutida como entidad.

La regulación al alza del receptor con el bloqueo crónico está descrita, pero separar el rebote farmacológico de la recaída natural de la enfermedad es difícil y no hay un criterio diagnóstico aceptado. La figura dibuja el mecanismo propuesto; no demuestra que sea la causa de lo que ves en la consulta.

De dónde sale cada cosa

Toda afirmación con número lleva su fuente. Las que no la llevan van marcadas: descripción de manual pendiente de referenciar, no dato verificado.

El asterisco señala lo que está en desarrollo o se discute. Presentar igual una diana asentada y una hipótesis con dos ensayos detrás sería engañar al lector.

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Lo que todavía no tiene fuente

De las 54 fichas del atlas, 25 llevan referencia asignada y 29 no. Las que no la llevan son descripciones de localización y acoplamiento que están en cualquier manual, pero aquí no se citan manuales sin decirlo: hasta que se les asigne fuente primaria aparecen marcadas.

Sobre las fuentes de prensa

Tres entradas, la interrupción de aticaprant, el resultado de navacaprant y el de emraclidina, se apoyan en prensa especializada y notas del promotor porque son hechos de desarrollo de fármacos, no resultados publicados. Se citan así a propósito, y conviene saber que no tienen el respaldo de un metaanálisis.

Siguiente paso

AplícaloTodos los fármacos →Y en la clínicaDiagnósticos →El otro transversalEfectos adversos →

De qué va esto

Interacciones fármaco-receptor

¡¿Cómo así que hay agonistas que disminuyen la actividad?!

Cómo se agrupan los fármacos

Atlas de sistemas

Lo que pasa el primer día, a los tres meses y el día que se suspende

Tres patrones que atraviesan todo lo anterior

ADME en psicofarmacología

De dónde sale cada cosa

Antes de cerrar

Introducción: Una mejor manera de pensar en psicofarma.cología

Intro: El primer antipsicótico fue también el primer ansiolítico, el primer tricíclico, y un potente antihistamínico

Ejemplo #1 · Un medicamento que son muchos medicamentos: Quetiapina

Ejemplo #2: Los antidepresivos tricíclicos

Por dónde seguir

Interacciones fármaco-receptor

Ejemplo 1 · Tres fármacos para lo mismo, tres maneras de unirse

Antes: las dos propiedades

Agonista completo

Agonista parcial

Antagonista neutro

Agonista inverso

Modulador alostérico

Agonismo sesgado

Efectos sobre transportadores

Cómo se mide la afinidad

Lo que sí dice la Ki

Lo que no dice

¡¿Cómo así que hay agonistas que disminuyen la actividad?!

Dos ejemplos de que manda el receptor, no el neurotransmisor

Ejemplo 1 · Los triptanes

Ejemplo 2 · Los antihistamínicos

Y dentro del propio H1, la posición vuelve a decidir

Un caso que enseña por qué esto importa

Cómo se agrupan los fármacos

Atlas de sistemas

Dopaminérgico

Adrenérgico

Serotoninérgico

Melatoninérgico

Colinérgico · muscarínico

Colinérgico · nicotínico

Histaminérgico

GABAérgico

Glutamatérgico

Opioide

Orexinérgico

Cannabinoide

Transportadores y canales

Lo que pasa el primer día, a los tres meses y el día que se suspende

El que más se confunde

Las tres columnas no tienen la misma calidad de evidencia

Tres patrones que atraviesan todo lo anterior

Lo que falló

La misma diana, dos direcciones

Afinidad sin consecuencia

Vortioxetina y 5-HT1A

Fluvoxamina y sigma-1

Clozapina y D4

Clozapina y D2, al revés

ADME en psicofarmacología

A · Administración: la comida y la vía son parte de la dosis

D · La vida media no dice cuánto dura el efecto

M · El metabolismo es del paciente, no del fármaco

Cuánto varía aquí

Y el CYP2C19 va en la otra dirección

Del genotipo a la concentración: cinco fármacos

Cuando la interacción es el tratamiento

E · ¿Hígado o riñón?

La sinapsis, paso a paso

Reposo

Un caso · el paciente estable con haloperidol al que se le añade aripiprazol

Adaptación · qué le pasa al receptor con las semanas, y el día que se retira

De dónde sale cada cosa

Lo que todavía no tiene fuente

Sobre las fuentes de prensa

Siguiente paso